巯基化两亲性壳聚糖聚合物载体及其药学组合物的制备及应用

摘要

本发明涉及一种具有生物粘附性的巯基化两亲性壳聚糖衍生物载体。这类衍生物是在壳聚糖骨架上分别引入亲水基团、疏水基团及含有巯基的基团，该衍生物在水介质中可自发组装为纳米胶束，能够负载药学活性或药理活性分子，到达生物体粘膜后，其巯基基团可与粘膜表面蛋白通过共价键——二硫键键合，从而延长胶束在粘膜表面的滞留与作用时间，另外该壳聚糖衍生物还具有与细胞间紧密连接相互作用、打开粘膜细胞紧密连接的功能。该辅料可作为药学活性或药理活性分子的载体用于口服、眼部或鼻粘膜等途径给药，可显著提高药物的吸收，提高其生物利用度。本发明制备方法简单，工艺成熟，适于大规模连续生产。

主权项

1.一种具有生物粘附性的巯基化两亲性壳聚糖衍生物载体，其特征在于该载体是在壳聚糖骨架上分别引入亲水基团、疏水基团以及含巯基的基团，使其具有两亲性，在水介质中可自组装为纳米胶束，该纳米胶束负载药物到达粘膜表面后，其巯基可与粘膜蛋白上的巯基反应生成二硫键或者与粘膜蛋白上的二硫键发生交换反应生成新的二硫键，提高纳米胶束在粘膜表面的滞留，提高粘膜表面的药物浓度、疗效和生物利用度，该载体结构如下列化学式所示：其中CHS为壳聚糖分子链，所述壳聚糖分子量在5×10³-1×10⁶，脱乙酰度为＞70％；R1为亲水基团，所述亲水基团选自羟乙基、羧甲基；m为壳聚糖骨架上亲水基团R1取代度，所述亲水基团取代度为50-200％；R2为疏水基团，所述疏水基团选自脱氧胆酸、胆酸、C₂-C₁₈脂肪酸、C₂-C₁₈脂肪醛；n为壳聚糖骨架上疏水基团R2取代度，所述疏水基团取代度为2-70％；R3为含巯基基团，所述含巯基疏水基团选自巯基乙酸、2-亚氨基硫杂环戊烷盐酸盐、N-乙酰-L半胱氨酸、谷胱甘肽；k为壳聚糖骨架上含巯基基团的取代度，所述含巯基基团取代度为0.5-50％。