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一种吉非替尼的制备方法，其特征在于：第一步：3，4‑二甲氧基‑6‑硝基苯甲酸(3)的制备以3，4‑二甲氧基苯甲酸(2)为起始原料，与65％‑68％的浓HNO3反应，制备得到硝化产物粗产物；粗产物重结晶，得到黄色固体3，重结晶溶剂为50％‑100％的乙醇水溶液；第二步：2‑硝基‑4‑甲氧基‑5‑羟基苯甲酸(4)的制备将第一步制得的化合物3，加入到强碱水溶液中，加热搅拌反应后用盐酸酸化，过滤得到2‑硝基‑4‑甲氧基‑5‑羟基苯甲酸(4)，其中强碱水溶液为1％‑80％的氢氧化钠、氢氧化钾水溶液；第三步：2‑硝基‑4‑甲氧基‑5‑羟基苯甲酸甲酯(5)的制备将第二步制得的化合物(4)溶于甲醇中，缓慢滴入浓硫酸，加热回流得到黄色油状物粗产品，粗产品重结晶，得到2‑硝基‑4‑甲氧基‑5‑羟基苯甲酸甲酯(5)，其中重结晶的溶剂为1％‑100％的甲醇、乙醇、异丙醇水溶液；第四步：2‑硝基‑4甲氧基‑5‑[3‑(4‑吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯(6)的制备将第三步制备的化合物5，4‑(3‑溴丙基)吗啉与碳酸钾按1∶1∶1～1∶1∶2摩尔比例投料，反应温度为60℃‑80℃，反应溶剂为DMF、乙睛，搅拌反应12‑24h，得到中间体2‑硝基‑4甲氧基‑5‑[3‑(4‑吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯(6)；第五步：2‑氨基‑4‑甲氧基‑5‑[3‑(4‑吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯(7)将第四步制备的化合物6的硝基用还原剂还原得产物2‑氨基‑4‑甲氧基‑5‑[3‑(4‑吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯7，其中所选用的还原剂为铁粉、锌粉、锡、Pd/C、Pt/C、Raney Ni、连二亚硫酸钠；第六步7‑甲氧基‑6‑[3‑(4‑吗啉基)丙氧基]喹唑啉‑4(3H)‑酮(8)的制备将第五步制备的化合物7与环合试剂在氮气保护下反应得到7‑甲氧基‑6‑[3‑(4‑吗啉基)丙氧基]喹唑啉‑4(3H)‑酮(8)，其中环合试剂为甲酰胺、甲酸胺、甲脒的盐，甲脒的盐选用醋酸盐、盐酸盐、硫酸盐；第七步：4‑氯‑7‑甲氧基‑6‑[3‑(4‑吗啉基)丙氧基]喹唑啉(9)的制备将七步制备的化合物8与氯化试剂在催化剂存在下反应制备得到中间体4‑氯‑7‑甲氧基‑6‑[3‑(4‑吗啉基)丙氧基]喹唑啉(9)，其中，氯化试剂为三氯氧磷、氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷；催化剂为DMF、Et3N，反应温度为60℃‑80℃，反应时间为7‑8h；第八步：4‑(3‑氯‑4‑氟苯胺基)‑7‑甲氧基‑6‑[3‑(4‑吗啉基)丙氧基]喹唑啉(吉非替尼1)的制备将4‑氯‑7‑甲氧基‑6‑[3‑(4‑吗啉基)丙氧基]喹唑啉(9)与3‑氯4‑氟苯胺按1∶1～1∶3 摩尔比投料，回流反应得4‑(3‑氯‑4‑氟苯胺基)‑7‑甲氧基‑6‑[3‑(4‑吗啉基)丙氧基]喹唑啉粗产品，重结晶后的最终产品吉非替尼1，其中反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇；重结晶溶剂为甲苯和甲醇混合溶液，体积比为1∶10‑10∶1。 |
