COMPUESTOS CARBOXAMIDA Y SU USO COMO INHIBIDORES DE CALPAINA

摘要

En particular, los compuestos tienen la formula general I-A.a' y l-A.aö en donde m, E, R1, R3a, R3b, R2, Ry, Rw y Rw6 tienen los valores que se mencionan en la memoria descriptiva, n es 0, 1 o 2, sus tautomeros y sales aceptables para uso farmacéutico. Composicion farmacéutica. Reivindicacion 1: Un compuesto carboxamida caracterizado porque responde a la formula (1) en el cual R1 es hidrogeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, donde los ultimos 3 radicales mencionados pueden estar parcial o totalmente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, donde un grupo CH2 en la porcion cicloalquilo de los ultimos dos radicales mencionados se puede reemplazar con O, NH, o S, o dos átomos de C adyacentes pueden formar un enlace doble, donde la porcion cicloalquilo puede tener además 1, 2, 3 o 4 radicales R1b, arilo, hetarilo, aril-C1-6-alquilo, aril-C2-6-alquenilo, hetaril-C1-4-alquilo o hetaril-C2-6-alquenilo, donde arilo y hetarilo en los ultimos 6 radicales mencionados puede no estar sustituido o tener 1, 2, 3 o 4 radicales R1c idénticos o diferentes; donde R1a se selecciona en forma independiente uno del otro entre OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquiloxi C3-7, alquiltio C1-6, haloalquiltio C1-6, COORa1, CONRa2Ra3, SO2NRa2Ra3, -NRa2SO2-Ra4, NRa2-CO-Ra5, SO2-Ra4, NRa6Ra7; R1b se selecciona en forma independiente uno del otro entre OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, halogeno, alquilo C1-6, fenilo el cual tiene opcionalmente 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, o alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, donde las porciones alquilo en los ultimos 3 sustituyentes mencionados pueden estar parcial o totalmente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, COORb1, CONRb2Rb3, SO2NRb2Rb3, NRb2-SO2-Rb4, NRb2-CO-Rb5, SO2-Rb4, NRb6Rb7, donde además dos radicales R1b pueden formar juntos un grupo alquenilo C1-4, o 2 radicales R1b unidos a átomos de C adyacentes de cicloalquilo pueden formar junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos también un anillo benceno, R1c se selecciona en forma independiente uno del otro entre OH, SH, halogeno, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F, O-CF3, OCHF2, O-CH2F, COOH, OCH2COOH, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-4, alquiltio C1-6, donde las porciones alquilo en los ultimos 4 sustituyentes mencionados pueden estar parcial o totalmente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, cicloalquiloxi C3-7, donde la porcion cicloalquilo de los ultimos tres radicales mencionados puede tener 1, 2, 3 o 4 radicales R1b, arilo, hetarilo, O-arilo, O-CH2-arilo, donde los ultimos tres radicales mencionados no están sustituidos en la porcion arilo o pueden llevar 1, 2, 3 o 4 radicales R1d, COORc1, CONRc2Rc3, SO2NRc2Rc3, NRc2-SO2-Rc4, NRc2-CO-Rc5, SO2-Rc4, -(CH2)p-NRc6Rc7 con p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y O-(CH2)q-NRc6Rc7 con q = 2, 3, 4, 5 o 6; donde Ra1, Rb1 y Rc1 son en forma independiente entre sí H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, heterocicloalquil C3-7-alquilo C1-4, alcoxi C1-6-alquilo C1-4, arilo, aril-C1-4-alquilo, hetarilo o hetaril-C1-4-alquilo, donde arilo y hetarilo en los ultimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, Ra2, Rb2 y Rc2 son en forma independiente entre sí H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, heterocicloalquil C3-7-alquilo C1-4, alcoxi C1-6-alquilo C1-4, arilo, aril-C1-4-alquilo, hetarilo o hetaril-C1-4-alquilo, donde arilo y hetarilo en los ultimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, y Ra3, Rb3 y Rc3 son en forma independiente entre sí H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, heterocicloalquil C3-7-alquilo C1-4, alcoxi C1-6-alquilo C1-4, arilo, aril-C1-4-alquilo, hetarilo o hetaril-C1-4-alquilo, donde arilo y hetarilo en los ultimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, o los dos radicales Ra2 y Ra3, o Rb2 y Rb3 o Rc2 y Rc3 forman junto con el átomo de N un heterociclo con nitrogeno opcionalmente sustituido de 3 a 7 miembros el cual puede tener opcionalmente 1, 2 o 3 otros heteroátomos diferentes o idénticos entre el grupo de O, N, S como miembros del anillo, Ra4, Rb4 y Rc4 son en forma independiente entre sí alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, heterocicloalquil C3-7-alquilo C1-4, alcoxi C1-6-alquilo C1-4, arilo, aril-C1-4-alquilo, hetarilo o hetaril-C1-4-alquilo, donde arilo y hetarilo en los ultimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, y Ra5, Rb5 y Rc5 tienen en forma independiente entre sí uno de los significados mencionados para Ra1, Rb1 y Rc1; Ra6, Rb6 y Rc6 son en forma independiente entre sí H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, heterocicloalquil C3-7-alquilo C1-4, alcoxi C1-6-alquilo C1-4, CO-C1-6-alquilo, CO-O-C1-6-alquilo, SO2-C1-6-alquilo, arilo, hetarilo, O-arilo, OCH2-arilo, aril-C1-4-alquilo, hetaril-C1-4-alquilo, CO-arilo, CO-hetarilo, CO-(aril-C1-4-alquilo), CO-(hetaril-C1-4-alquilo), CO-O-arilo, CO-O-hetarilo, CO-O-(aril-C1-4-alquilo), CO-O-(hetaril-C1-4-alquilo), SO2-arilo, SO2-hetarilo, SO2-(aril-C1-4-alquilo), o SO2-(hetaril-C1-4-alquilo), donde arilo y hetarilo en los ultimos 18 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, y Ra7, Rb7 y Rc7 son en forma independiente entre sí H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, heterocicloalquil C3-7-alquilo C1-4, alcoxi C1-6-alquilo C1-4, arilo, aril-C1-4-alquilo, hetarilo o hetaril-C1-4-alquilo, donde arilo y hetarilo en los ultimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, o los dos radicales Ra6 y Ra7, o Rb6 y Rb7 o Rc6 y Rc7 forman junto con el átomo de N un heterociclo con nitrogeno opcionalmente sustituido de 3 a 7 miembros el cual puede tener opcionalmente 1, 2 o 3 otros heteroátomos diferentes o idénticos entre el grupo de O, N y S como miembros del anillo, o dos radicales R1b y R1c unidos a átomos de C adyacentes forman junto con los átomos de C a los cuales se encuentran unidos un carbociclo opcionalmente sustituido de 4, 5, 6 o 7 miembros o un heterociclo opcionalmente sustituido que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos diferentes o idénticos entre el grupo de O, N y S como miembros del anillo; R1d se selecciona entre halogeno, OH, SH, NO2, COOH, C(O)NH2, CHO, CN, NH2, OCH2COOH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, alquiltio C1-6, haloalquiltio C1-6, CO-C1-6-alquilo, CO-O-C1-6-alquilo, NH-C1-6-alquilo, NHCHO, NH-C(O)C1-6-alquilo, y SO2-C1-6-alquilo; R2 es hidrogeno, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, donde los ultimos 4 radicales mencionados pueden estar parcial o totalmente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R2a, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, donde un grupo CH2 en la porcion cicloalquilo de los ultimos dos radicales mencionados se puede reemplazar con O, NH, o S, o dos átomos de C adyacentes pueden formar un enlace doble, donde la porcion cicloalquilo puede tener además 1, 2, 3 o 4 radicales R2b; arilo, O-arilo, O-CH2-arilo, hetarilo, aril-C1-6-alquilo, aril-C2-6-alquenilo, hetaril-C1-4-alquilo o hetaril-C2-6-alquenilo, donde arilo y hetarilo en los ultimos 8 radicales mencionados puede no estar sustituido o tener 1, 2, 3 o 4 radicales R2c idénticos o diferentes; donde R2a tiene uno de los valores indicados para R1a, R2b tiene uno de los valores indicados para R1b, y R2c tiene uno de los valores indicados para R1c; R3a y R3b son en forma independiente entre sí hidroxi o alcoxi C1-4, o junto con el átomo de carbono al cual están unidos son C=O; X es hidrogeno o un radical de las formulas C(=O)-O-Rx1, C(=O)-NRx2Rx3, C(=O)-N(Rx4)-(alquileno C1-6)-NRx2Rx3 o C(=O)-N(Rx4)NRx2RX3, en donde Rx1 es hidrogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa, o alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, heterocicloalquil C3-7-alquilo C1-4, alcoxi C1-6-alquilo C1-4, donde alquilo, alquenilo, alcoxi, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo en los ultimos 6 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa, o arilo, aril-C1-4-alquilo, hetarilo o hetaril-C1-4-alquilo, donde arilo y hetarilo en los ultimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxd; Rx2 es H, OH, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa, o alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, heterocicloalquil C3-7-alquilo C1-4, alcoxi C1-6-alquilo C1-4, CO-C1-6-alquilo, CO-O-C1-6-alquilo, SO2-C1-6-alquilo, O-C1-6-alquilo, donde alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo en los ultimos 13 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa, arilo, O-arilo, O-CH2-arilo, hetarilo, O-CH2-hetarilo, aril-C1-4-alquilo, hetaril-C1-4-alquilo, CO-arilo, CO-hetarilo, CO-(aril-C1-4-alquilo), CO-(hetaril-C1-4-alquilo), CO-O-arilo, CO-O-hetarilo, CO-O-(aril-C1-4-alquilo), CO-O-(hetaril-C1-4-alquilo), SO2-arilo, SO2-hetarilo, SO2-(aril