| 发明名称 | 作为RHO激酶抑制剂的取代的异喹啉和异喹啉酮 | ||
| 摘要 | 本发明涉及用于治疗和/或预防与Rho-激酶和/或Rho-激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酯酶磷酸化相关的疾病的式(I)的取代的异喹啉和异喹啉酮以及含有这些化合物的组合物。<img file="dda0000047783030000011.GIF" wi="1242" he="524" /> | ||
| 申请公布号 | CN102131784A | 申请公布日期 | 2011.07.20 |
| 申请号 | CN200980132930.X | 申请日期 | 2009.06.19 |
| 申请人 | 赛诺菲-安万特 | 发明人 | 奥利弗.普雷滕伯格;卡特琳.劳伦兹;约翰.维斯顿;马塞厄斯.罗恩;海因兹-沃纳.克里曼;奥利维尔.杜克罗斯;弗雷德里克.简诺特 |
| 分类号 | C07D217/24(2006.01)I;A61K31/472(2006.01)I;A61P9/00(2006.01)I;A61P27/00(2006.01)I;A61P25/00(2006.01)I;A61P37/00(2006.01)I | 主分类号 | C07D217/24(2006.01)I |
| 代理机构 | 北京市柳沈律师事务所 11105 | 代理人 | 封新琴 |
| 主权项 | 1.式(I)的化合物<img file="FDA0000047783010000011.GIF" wi="1293" he="444" />其中R<sub>1</sub>为H、OH或NH<sub>2</sub>；R<sub>3</sub>为H、卤素、CN、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、OH、NH<sub>2</sub>或NHR’；R<sub>4</sub>为H、卤素、羟基、CN、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、R’或(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)亚烷基-R’；R<sub>5</sub>为H、卤素、CN、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基或R’；R<sub>7</sub>为H、卤素、CN、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、R′或SO<sub>2</sub>-NH<sub>2</sub>；R<sub>8</sub>为H、卤素或(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基；R<sub>9</sub>为R’，OH，卤素，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基，O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)亚烷基-R’，(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烯基，(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)炔基，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)亚烷基-O-R’，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)亚烷基-CH[R’]<sub>2</sub>，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)亚烷基-C(O)-R’，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)亚烷基-C(O)NH<sub>2</sub>，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)亚烷基-C(O)NH-R’，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)亚烷基-C(O)NH-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)亚烷基-C(O)N[(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基]<sub>2</sub>，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)亚烷基-C(O)N[R’]<sub>2</sub>；(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)亚烷基-C(O)O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基，COOH，C(O)O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基，C(O)OR’C(O)(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基，C(O)R’，C(O)NH<sub>2</sub>，C(O)-NH-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烯基，C(O)-NH-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)炔基，C(O)NH-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基，C(O)NHR’，C(O)-NH(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)亚烷基-R’，C(O)N[(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基]R’C(O)N[(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基]<sub>2</sub>，C(O)-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)亚烷基-R’，或C(O)O(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)亚烷基-R’；R<sub>6</sub>不存在；或为连接至所述环烷基环的一个(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)亚烷基，其中所述(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)亚烷基形成连接至所述环烷基环的不同碳原子的第二键从而形成二环系统，其中在所述二环体系中，任选一个或两个碳原子被独立选自O、N-R<sub>15</sub>、S、SO或SO<sub>2</sub>的基团所替代；或者如果m和s为2，m为3和s为1，或m为4和s为0，那么R<sub>6</sub>为CH<sub>2</sub>-CH-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>，其中一个CH<sub>2</sub>连接至所述环烷基环上，另两个CH<sub>2</sub>连接至所述环烷基环的不同碳原子上；以及，如果m为3和s为3，那么R<sub>6</sub>为连接至所述环烷基环的不同碳原子的两个亚甲基，其中所述亚甲基或CH<sub>2</sub>-CH-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>连接至所述环烷基环的碳原子，从而它们形成下式的金刚烷体系<img file="FDA0000047783010000031.GIF" wi="802" he="574" />其中L可以连接至任何仲碳原子或叔碳原子，和其中所述二环体系或金刚烷体系为未经取代或任选被R<sub>9</sub>取代的，R<sub>10</sub>为H，(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>)芳基，O-(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>)芳基，O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)亚烷基-(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>)芳基，或(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)杂芳基，其中(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>)芳基或(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)杂芳基为未经取代或经取代的；R<sub>11</sub>为H，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)亚烷基-R′，(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)环烷基，(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)杂芳基，(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)杂环烷基，(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>)芳基；或R<sub>11</sub>和R<sub>12</sub>与它们连接的碳原子一起形成(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)环烷基环或(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)-杂环烷基环；R<sub>12</sub>为(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基，(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)环烷基，(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)杂芳基，(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)杂环烷基，或(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>)芳基；或R<sub>12</sub>为H，条件是r＝2且另一R<sub>12</sub>不为H；或R<sub>11</sub>和R<sub>12</sub>与它们所连接的碳原子一起形成(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)环烷基环或(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)-杂环烷基环；R<sub>13</sub>和R<sub>14</sub>彼此独立地为H，R’，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)亚烷基-R’，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)亚烷基-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)亚烷基-O-R’，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)亚烷基-CH[R’]<sub>2</sub>，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)亚烷基-C(O)-R’，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)亚烷基-C(O)NH<sub>2</sub>，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)亚烷基-C(O)NH-R’，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)亚烷基-C(O)NH-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)亚烷基-C(O)N[(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基]<sub>2</sub>，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)亚烷基-C(O)N[R’]<sub>2</sub>，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)亚烷基-C(O)O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基，C(O)O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基，C(O)OR’，C(O)(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基，C(O)R’，C(O)NH-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基，C(O)NHR’，C(O)N[(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基]R’C(O)N[(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基]<sub>2</sub>，C(O)-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)亚烷基-R’，C(O)O(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)亚烷基-R’，或R<sub>13</sub>和R<sub>14</sub>与它们所连接的N原子一起形成(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)杂环烷基；R<sub>15</sub>为H或(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基；n为0、1、2、3或4；m为1、2、3或4；s为0、1、2或3；r为1或2；L为O(CH<sub>2</sub>)p、S(CH<sub>2</sub>)p、S(O)(CH<sub>2</sub>)p、SO<sub>2</sub>(CH<sub>2</sub>)p、NH(CH<sub>2</sub>)p、N(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-(CH<sub>2</sub>)p、N(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)环烷基-(CH<sub>2</sub>)p；或N[(C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>)亚烷基-R′]-(CH<sub>2</sub>)p；p为0、1、2、3或4；R’为(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)环烷基，(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)杂芳基，(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)杂环烷基，(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>)芳基；其中在残基R<sub>3</sub>至R<sub>15</sub>中，烷基或亚烷基为未经取代的或任选被OH、OCH<sub>3</sub>、C(O)OH、C(O)OCH<sub>3</sub>、NH<sub>2</sub>、NHCH<sub>3</sub>、N(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>、C(O)NH<sub>2</sub>、C(O)NHCH<sub>3</sub>或C(O)N(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>取代一次或多次；其中在残基R<sub>3</sub>至R<sub>15</sub>中，环烷基或杂环烷基为未经取代的或任选被(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、卤素、OH、OCH<sub>3</sub>、C(O)OH、C(O)OCH<sub>3</sub>、NH<sub>2</sub>、NHCH<sub>3</sub>、N(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>、C(O)NH<sub>2</sub>、C(O)NHCH<sub>3</sub>或C(O)N(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>取代一次或多次；其中在残基R<sub>3</sub>至R<sub>15</sub>中，烷基或亚烷基为未经取代的或任选被卤素取代一次或多次；其中在残基R<sub>3</sub>至R<sub>15</sub>中，(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>)芳基和(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)杂芳基为未经取代的或任选被独立选自以下的基团取代一次或多次：卤素、OH、NO<sub>2</sub>、N<sub>3</sub>、CN、C(O)-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、C(O)-(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>)芳基、COOH、COO(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、CONH<sub>2</sub>、CONH(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、C(O)N[(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基]<sub>2</sub>、(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)环烷基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)亚烷基-NH(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)亚烷基-N[(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基]<sub>2</sub>、(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烯基、(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)炔基、O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、O-C(O)-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、PO<sub>3</sub>H<sub>2</sub>、SO<sub>3</sub>H、SO<sub>2</sub>-NH<sub>2</sub>、SO<sub>2</sub>NH(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、SO<sub>2</sub>N[(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基]<sub>2</sub>、S-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、SO-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、SO<sub>2</sub>-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、SO<sub>2</sub>-N＝CH-N[(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基]<sub>2</sub>、SF<sub>5</sub>、C(NH)(NH<sub>2</sub>)、NH<sub>2</sub>、NH-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、N[(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基]<sub>2</sub>、NH-C(O)-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、NH-C(O)O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、NH-SO<sub>2</sub>-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、NH-SO<sub>2</sub>-(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>)芳基、NH-SO<sub>2</sub>-(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)杂芳基、NH-SO<sub>2</sub>-(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)杂环烷基、N(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-C(O)-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、N(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-C(O)O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、N(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-C(O)-NH-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>)芳基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)亚烷基-(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>)芳基、O-(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>)芳基、O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)亚烷基-(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>)芳基、(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)杂芳基、(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)杂环烷基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)亚烷基-(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)杂芳基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)亚烷基-(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)杂环烷基、O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)亚烷基-(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)杂芳基、O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)亚烷基-(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)杂环烷基，其中所述(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>)芳基、(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)杂芳基、(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)杂环烷基或(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)环烷基可被独立地选自以下的基团取代一次至三次：卤素、OH、NO<sub>2</sub>、CN、O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、NH<sub>2</sub>、NH(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、N[(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基]<sub>2</sub>、SO<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>、COOH、C(O)O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、CONH<sub>2</sub>、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)亚烷基-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)亚烷基-O-(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>)芳基或O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)亚烷基-(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>)芳基；或者，其中(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>)芳基在邻位上被O-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)亚烷基-O取代，从而与氧原子连接的碳原子一起形成<sub>5</sub>-<sub>8</sub>元环；和其中(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>)芳基、(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)杂芳基、(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)杂环烷基或(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)环烷基的芳基取代基可以不被含芳基、杂芳基、杂环烷基或(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)环烷基的基团进一步取代；或所述化合物的立体异构和/或互变异构形式和/或它们的可药用盐。 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