| 发明名称 | 氮杂双环羧酰胺衍生物,及其制备和治疗用途 | ||
| 摘要 | 本发明涉及通式(I)化合物，其中X<sub>1</sub>、X<sub>2</sub>、X<sub>3</sub>和X<sub>4</sub>彼此独立地表示氮原子或C-R<sub>1</sub>；Z<sub>1</sub>、Z<sub>2</sub>、Z<sub>3</sub>和Z<sub>4</sub>彼此独立地表示氮原子或基团C-R<sub>2</sub>；Ra和Rb与其结合的碳原子一起形成5元环，该环包括氮原子和碳原子，该环是部分地饱和或不饱和的且任选被一个或多个取代基R<sub>3</sub>取代；W表示氧或硫原子；n为0、1、2或3；Y表示任选取代的芳基或杂芳基，该化合物呈碱形式或酸加成盐的形式，以及呈水合物或溶剂合物的形式，以及涉及其制备方法和治疗用途。<img file="200980110002.3_ab_0.GIF" wi="328" he="166" /> | ||
| 申请公布号 | CN101977911A | 申请公布日期 | 2011.02.16 |
| 申请号 | CN200980110002.3 | 申请日期 | 2009.01.20 |
| 申请人 | 赛诺菲-安万特 | 发明人 | 劳伦特·杜博伊斯;扬妮克·伊万诺;戴维·马科尼克;安德烈·马兰达 |
| 分类号 | C07D471/04(2006.01)I;A61K31/437(2006.01)I;A61P31/00(2006.01)I;A61P11/00(2006.01)I;A61P29/00(2006.01)I | 主分类号 | C07D471/04(2006.01)I |
| 代理机构 | 北京市柳沈律师事务所 11105 | 代理人 | 封新琴 |
| 主权项 | 1.通式(I)化合物：<img file="FPA00001229479900011.GIF" wi="748" he="431" />其中：X<sub>1</sub>、X<sub>2</sub>、X<sub>3</sub>和X<sub>4</sub>彼此独立地表示氮原子或基团C-R<sub>1</sub>；其应当理解为当X<sub>1</sub>、X<sub>2</sub>、X<sub>3</sub>和X<sub>4</sub>中一个表示氮原子时，则其余的表示基团C-R<sub>1</sub>；Z<sub>1</sub>、Z<sub>2</sub>、Z<sub>3</sub>和Z<sub>4</sub>彼此独立地表示氮原子、碳原子或基团C-R<sub>2</sub>，Z<sub>1</sub>、Z<sub>2</sub>、Z<sub>3</sub>和Z<sub>4</sub>中至少一个为氮原子，且Z<sub>1</sub>、Z<sub>2</sub>、Z<sub>3</sub>和Z<sub>4</sub>中一个为碳原子，其键接到式(I)酰胺或硫代酰胺的氮原子上；Ra和Rb与其结合的碳原子一起形成5元环，该环包括氮原子和碳原子，该环是部分地饱和或不饱和的且任选被一个或多个取代基R<sub>3</sub>取代；W表示氧或硫原子；n为0、1、2或3；Y表示芳基或杂芳基，其任选被一个或多个选自下列的基团所取代：卤素原子、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基-C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>-亚烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-氟烷基、羟基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷氧基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基氧基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基-C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-亚烷基-O-、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-氟烷氧基、氰基、C(O)NR<sub>4</sub>R<sub>5</sub>、硝基、NR<sub>4</sub>R<sub>5</sub>、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷硫基、巯基、-S(O)-C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基、-S(O)<sub>2</sub>-C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基、SO<sub>2</sub>NR<sub>4</sub>R<sub>5</sub>、NR<sub>6</sub>C(O)R<sub>7</sub>、NR<sub>6</sub>SO<sub>2</sub>R<sub>8</sub>、C(O)NR<sub>4</sub>R<sub>5</sub>、OC(O)NR<sub>4</sub>R<sub>5</sub>、-Si-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基)<sub>3</sub>、-SF<sub>5</sub>、芳基-C<sub>1</sub>-C<sub>5</sub>-亚烷基或芳基、杂芳基-C<sub>1</sub>-C<sub>5</sub>-亚烷基或杂芳基；所述基团C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基-C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>-亚烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-氟烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷氧基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基氧基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基-C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-亚烷基-O-任选被羟基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷氧基或NR<sub>4</sub>R<sub>5</sub>取代，所述芳基和杂芳基任选被一个或多个彼此可以相同也可以不同的R<sub>9</sub>取代基取代；R<sub>1</sub>选自氢原子、卤素原子、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基-C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>-亚烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-氟烷基、芳氧基-C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基、杂芳氧基-C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基、芳基-C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>-亚烷基氧基-C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基、杂芳基-C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>-亚烷基氧基-C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基、芳硫基-C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基、杂芳硫基-C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基、芳基-C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>-亚烷基-硫基-C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基、杂芳基-C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>-亚烷基-硫基-C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷氧基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基氧基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基-C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>-亚烷基氧基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-氟烷氧基、氰基、C(O)NR<sub>4</sub>R<sub>5</sub>、硝基、NR<sub>4</sub>R<sub>5</sub>、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-硫烷基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基硫基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基-C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>-亚烷基-硫基、-S(O)-C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基、-S(O)-C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基、S(O)-C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>-亚烷基-C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基-S(O)<sub>2</sub>-、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-氟烷基-S(O)<sub>2</sub>-、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基-(SO)<sub>2</sub>-、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基-C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>-亚烷基-S(O)<sub>2</sub>-、SO<sub>2</sub>NR<sub>4</sub>R<sub>5</sub>、-Si-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基)<sub>3</sub>、-SF<sub>5</sub>、NR<sub>6</sub>C(O)R<sub>7</sub>、NR<sub>6</sub>SO<sub>2</sub>R<sub>8</sub>、C(O)NR<sub>4</sub>R<sub>5</sub>、OC(O)NR<sub>4</sub>R<sub>5</sub>、芳基、杂芳基、芳基-C<sub>1</sub>-C<sub>5</sub>-亚烷基、杂芳基-C<sub>1</sub>-C<sub>5</sub>-亚烷基、芳氧基、芳硫基、杂芳氧基或杂芳硫基；所述杂芳基或芳基任选被一个或多个彼此可以相同也可以不同的R<sub>9</sub>取代基取代；R<sub>2</sub>表示选自氢原子，卤素原子或基团C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基，C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基，C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基-C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>-亚烷基，C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-氟烷基，C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷氧基，C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基氧基，C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基-C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>-亚烷基-O-，羟基，巯基或C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-氟烷氧基；R<sub>3</sub>表示，当其连接到碳原子时，氢原子、羟基、巯基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基-C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>-亚烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-氟烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷氧基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基氧基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基-C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>-亚烷基氧基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷氧基-C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>-亚烷基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基氧基-C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>-亚烷基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基-C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>-亚烷基氧基-C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>-亚烷基、C(O)NR<sub>4</sub>R<sub>5</sub>、C(O)O-C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基、CO<sub>2</sub>H，或氧代基团或硫代基团；所述C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基-C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>-亚烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-氟烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷氧基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基氧基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基-C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>-亚烷基氧基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷氧基-C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>-亚烷基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基氧基-C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>-亚烷基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基-C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>-亚烷基氧基-C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>-亚烷基可被羟基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷氧基或NR<sub>4</sub>R<sub>5</sub>取代；或R<sub>3</sub>表示，当其连接到氮原子时，氢原子或C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基-C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>-亚烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-氟烷基、芳基-C(O)-、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基-C(O)-、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>环烷基-C(O)-、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基-C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>-亚烷基-C(O)-、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-氟烷基-C(O)-、芳基-S(O)、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基-S(O)-、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-氟烷基-S(O)-、芳基-S(O)<sub>2</sub>-、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基-S(O)<sub>2</sub>-、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-氟烷基-S(O)<sub>2</sub>-、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基-S(O)<sub>2</sub>-、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基-C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>-亚烷基-S(O)<sub>2</sub>-、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基-O-C(O)-、芳基-C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>-烷基-O-C(O)-、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基-O-C(O)-、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基-C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>-亚烷基-O-C(O)-、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>氟烷基-O-C(O)-、芳基-O-C(O)-、杂芳基-O-C(O)-、杂芳基或芳基；所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R<sub>9</sub>取代基取代；所述C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基-C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>-亚烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>氟烷基可被羟基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷氧基或NR<sub>4</sub>R<sub>5</sub>取代；R<sub>4</sub>和R<sub>5</sub>彼此独立地表示氢原子或C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基-C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>-亚烷基、芳基-C<sub>1</sub>-C<sub>5</sub>-亚烷基或芳基，或R<sub>4</sub>和R<sub>5</sub>与其结合的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂<img file="FPA00001229479900031.GIF" wi="58" he="56" />、吗啉、硫吗啉、哌嗪或高哌嗪；所述NR<sub>4</sub>R<sub>5</sub>任选被C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基-C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>-亚烷基、芳基-C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-亚烷基、芳基、杂芳基、芳基-S(O)<sub>2</sub>-、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基-S(O)<sub>2</sub>-、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-氟烷基-S(O)<sub>2</sub>、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基-S(O)<sub>2</sub>-、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基-C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>-亚烷基-S(O)<sub>2</sub>-、芳基-C(O)-、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基-C(O)-、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基-C(O)-、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基-C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>-亚烷基-C(O)-、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-氟烷基-C(O)-、羟基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基氧基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基氧基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基-C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>-亚烷基氧基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-氟烷基、芳氧基-C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-亚烷基、芳氧基、杂芳氧基-C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-亚烷基或杂芳氧基取代；R<sub>6</sub>和R<sub>7</sub>彼此独立地表示氢原子或C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷氧基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基-C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>-亚烷基、芳基-C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-亚烷基或芳基；所述芳基任选被一个或多个选自卤素原子和基团C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基-C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>-亚烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-氟烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷氧基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基氧基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基-C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>-亚烷基氧基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-氟烷氧基、硝基或氰基取代；或R<sub>6</sub>和R<sub>7</sub>一起形成4-至7-元内酰胺，其包含氮原子和与其连接的C(O)基团；R<sub>8</sub>表示C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基-C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>-亚烷基、芳基-C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-亚烷基或芳基；所述芳基任选被一个或多个选自卤素原子、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基-C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>-亚烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-氟烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷氧基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基氧基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基-C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>-亚烷基氧基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-氟烷氧基、硝基或氰基取代；或R<sub>6</sub>和R<sub>8</sub>一起形成4-至7-元磺内酰胺，其包含氮原子和与其连接的S(O)<sub>2</sub>基团；R<sub>9</sub>表示卤素原子、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基-C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>-亚烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-氟烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷氧基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基氧基、C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>-环烷基-C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>-亚烷基氧基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-氟烷氧基；这些取代基任选被OH、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷氧基或NR<sub>4</sub>R<sub>5</sub>取代；或者R<sub>9</sub>表示硝基、氰基或NR<sub>4</sub>R<sub>5</sub>；通式(I)化合物的硫可以是氧化形式；通式(I)化合物的氮可以是氧化形式；该化合物呈碱形式或酸加成盐的形式，以及呈水合物或溶剂合物的形式。 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