苯基取代的杂芳基衍生物及其作为抗肿瘤剂的用途

摘要

本发明涉及通式(1)的化合物，其中基团R²至R⁴、L、Q和n如权利要求1所定义。所述化合物适于治疗特征为过度或异常细胞增殖的疾病。本发明还涉及其在制备具有上述性质的药物中的用途。

主权项

1.通式(1)化合物：其中Q具有选自下列结构部分(i)-(v)中的结构：W、X和Y各自彼此独立地选自＝CR^5a-和＝N-，Z在各种情况下独立地选自-NR⁶-、-O-和-S-，L选自-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(S)NH-、-NHC(S)-、-C(O)-、-C(S)-、-NH-、-S(O)-、-S(O)O-、-S(O)₂-、-S(O)₂O-、-S(O)NH-、-S(O)₂NH-、-OS(O)-、-OS(O)₂-、-OS(O)NH-、-OS(O)₂NH-、-C(O)O-、-C(O)S-、C(NH)NH-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-SC(O)-、-SC(O)O-、-SC(O)NH-、-NHC(NH)-、-NHS(O)-、-NHS(O)O-、-NHS(O)₂-、-NHS(O)₂O-、-NHS(O)₂NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-和-NHC(S)NH-，或表示化学键，R¹选自R^a和R^b，R²表示任选被一个或多个相同或不同的R^5b取代的5-12元杂芳基，R³和各R⁴在各种情况下独立地选自氢、卤素、-CN、-NO₂、-NR^hR^h、-OR^h、-C(O)R^h、-C(O)NR^hR^h、-SR^h、-S(O)R^h、-S(O)₂R^h、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_3-7环烷基和3-7元杂环烷基，各R^5a和R^5b彼此独立地选自R^a和R^b，R⁶如R^a所定义，n为0、1、2或3，各R^a彼此独立地表示氢或任选被一个或多个相同或不同的R^b和/或R^c取代的选自如下的基团：C_1-6烷基、2-6元杂烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_4-16环烷基烷基、C_6-10芳基、C_7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基，各R^b表示合适的基团且在各种情况下独立地选自＝O、-OR^c、C_1-3卤代烷氧基、-OCF₃、＝S、-SR^c、＝NR^c、＝NOR^c、＝NNR^cR^c、＝NN(R^g)C(O)NR^cR^c、-NR^cR^c、-ONR^cR^c、-N(OR^c)R^c、-N(R^g)NR^cR^c、卤素、-CF₃、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、＝N₂、-N₃、-S(O)R^c、-S(O)OR^c、-S(O)₂R^c、-S(O)₂OR^c、-S(O)NR^cR^c、-S(O)₂NR^cR^c、-OS(O)R^c、-OS(O)₂R^c、-OS(O)₂OR^c、-OS(O)NR^cR^c、-OS(O)₂NR^cR^c、-C(O)R^c、-C(O)OR^c、-C(O)SR^c、-C(O)NR^cR^c、-C(O)N(R^g)NR^cR^c、-C(O)N(R^g)OR^c、-C(NR^g)NR^cR^c、-C(NOH)R^c、-C(NOH)NR^cR^c、-OC(O)R^c、-OC(O)OR^c、-OC(O)SR^c、-OC(O)NR^cR^c、-OC(NR^g)NR^cR^c、-SC(O)R^c、-SC(O)OR^c、-SC(O)NR^cR^c、-SC(NR^g)NR^cR^c、-N(R^g)C(O)R^c、-N[C(O)R^c]₂、-N(OR^g)C(O)R^c、-N(R^g)C(NR^g)R^c、-N(R^g)N(R^g)C(O)R^c、-N[C(O)R^c]NR^cR^c、-N(R^g)C(S)R^c、-N(R^g)S(O)R^c、-N(R^g)S(O)OR^c、-N(R^g)S(O)₂R^c、-N[S(O)₂R^c]₂、-N(R^g)S(O)₂OR^c、-N(R^g)S(O)₂NR^cR^c、-N(R^g)[S(O)₂]₂R^c、-N(R^g)C(O)OR^c、-N(R^g)C(O)SR^c、-N(R^g)C(O)NR^cR^c、-N(R^g)C(O)NR^gNR^cR^c、-N(R^g)N(R^g)C(O)NR^cR^c、-N(R^g)C(S)NR^cR^c、-[N(R^g)C(O)]₂R^c、-N(R^g)[C(O)]₂R^c、-N{[C(O)]₂R^c}₂、-N(R^g)[C(O)]₂OR^c、-N(R^g)[C(O)]₂NR^cR^c、-N{[C(O)]₂OR^c}₂、-N{[C(O)]₂NR^cR^c}₂、-[N(R^g)C(O)]₂OR^c、-N(R^g)C(NR^g)OR^c、-N(R^g)C(NOH)R^c、-N(R^g)C(NR^g)SR^c和-N(R^g)C(NR^g)NR^cR^c，各R^c在各种情况下彼此独立地表示氢或任选被一个或多个相同或不同的R^d和/或R^e取代的选自如下的基团：C_1-6烷基、2-6元杂烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_4-16环烷基烷基、C_6-10芳基、C_7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基，各R^d表示合适的基团且在各种情况下独立地选自＝O、-OR^e、C_1-3卤代烷氧基、-OCF₃、＝S、-SR^e、＝NR^e、＝NOR^e、＝NNR^eR^e、＝NN(R^g)C(O)NR^eR^e、-NR^eR^e、-ONR^eR^e、-N(R^g)NR^eR^e、卤素、-CF₃、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、＝N₂、-N₃、-S(O)R^e、-S(O)OR^e、-S(O)₂R^e、-S(O)₂OR^e、-S(O)NR^eR^e、-S(O)₂NR^eR^e、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)₂OR^e、-OS(O)NR^eR^e、-OS(O)₂NR^eR^e、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)SR^e、-C(O)NR^eR^e、-C(O)N(R^g)NR^eR^e、-C(O)N(R^g)OR^e、-C(NR^g)NR^eR^e、-C(NOH)R^e、-C(NOH)NR^eR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)OR^e、-OC(O)SR^e、-OC(O)NR^eR^e、-OC(NR^g)NR^eR^e、-SC(O)R^e、-SC(O)OR^e、-SC(O)NR^eR^e、-SC(NR^g)NR^eR^e、-N(R^g)C(O)R^e、-N[C(O)R^e]₂、-N(OR^g)C(O)R^e、-N(R^g)C(NR^g)R^e、-N(R^g)N(R^g)C(O)R^e、-N[C(O)R^e]NR^eR^e、-N(R^g)C(S)R^e、-N(R^g)S(O)R^e、-N(R^g)S(O)OR^e、-N(R^g)S(O)₂R^e、-N[S(O)₂R^e]₂、-N(R^g)S(O)₂OR^e、-N(R^g)S(O)₂NR^eR^e、-N(R^g)[S(O)₂]₂R^e、-N(R^g)C(O)OR^e、-N(R^g)C(O)SR^e、-N(R^g)C(O)NR^eR^e、-N(R^g)C(O)NR^gNR^eR^e、-N(R^g)N(R^g)C(O)NR^eR^e、-N(R^g)C(S)NR^eR^e、-[N(R^g)C(O)]₂R^e、-N(R^g)[C(O)]₂R^e、-N{[C(O)]₂R^e}₂、-N(R^g)[C(O)]₂OR^e、-N(R^g)[C(O)]₂NR^eR^e、-N{[C(O)]₂OR^e}₂、-N{[C(O)]₂NR^eR^e}₂、-[N(R^g)C(O)]₂OR^e、-N(R^g)C(NR^g)OR^e、-N(R^g)C(NOH)R^e、-N(R^g)C(NR^g)SR^e和-N(R^g)C(NR^g)NR^eR^e，各R^e在各种情况下彼此独立地表示氢或任选被一个或多个相同或不同的R^f和/或R^g取代的选自如下的基团：C_1-6烷基、2-6元杂烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_4-16环烷基烷基、C_6-10芳基、C_7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基，各R^f表示合适的基团且各种情况下独立地选自＝O、-OR^g、C_1-3卤代烷氧基、-OCF₃、＝S、-SR^g、＝NR^g、＝NOR^g、＝NNR^gR^g、＝NN(R^h)C(O)NR^gR^g、-NR^gR^g、-ONR^gR^g、-N(R^h)NR^gR^g、卤素、-CF₃、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、＝N₂、-N₃、-S(O)R^g、-S(O)OR^g、-S(O)₂R^g、-S(O)₂OR^g、-S(O)NR^gR^g、-S(O)₂NR^gR^g、-OS(O)R^g、-OS(O)₂R^g、-OS(O)₂OR^g、-OS(O)NR^gR^g、-OS(O)₂NR^gR^g、-C(O)R^g、-C(O)OR^g、-C(O)SR^g、-C(O)NR^gR^g、-C(O)N(R^h)NR^gR^g、-C(O)N(R^h)OR^g、-C(NR^h)NR^gR^g、-C(NOH)R^g、-C(NOH)NR^gR^g、-OC(O)R^g、-OC(O)OR^g、-OC(O)SR^g、-OC(O)NR^gR^g、-OC(NR^h)NR^gR^g、-SC(O)R^g、-SC(O)OR^g、-SC(O)NR^gR^g、-SC(NR^h)NR^gR^g、-N(R^h)C(O)R^g、-N[C(O)R^g]₂、-N(OR^h)C(O)R^g、-N(R^h)C(NR^h)R^g、-N(R^h)N(R^h)C(O)R^g、-N[C(O)R^g]NR^gR^g、-N(R^h)C(S)R^g、-N(R^h)S(O)R^g、-N(R^h)S(O)OR^g、-N(R^h)S(O)₂R^g、-N[S(O)₂R^g]₂、-N(R^h)S(O)₂OR^g、-N(R^h)S(O)₂NR^gR^g、-N(R^h)[S(O)₂]₂R^g、-N(R^h)C(O)OR^g、-N(R^h)C(O)SR^g、-N(R^h)C(O)NR^gR^g、-N(R^h)C(O)NR^hNR^gR^g、-N(R^h)N(R^h)C(O)NR^gR^g、-N(R^h)C(S)NR^gR^g、-[N(R^h)C(O)]₂R^g、-N(R^h)[C(O)]₂R^g、-N{[C(O)]₂R^g}₂、-N(R^h)[C(O)]₂OR^g、-N(R^h)[C(O)]₂NR^gR^g、-N{[C(O)]₂OR^g}₂、-N{[C(O)]₂NR^gR^g}₂、-[N(R^h)C(O)]₂OR^g、-N(R^h)C(NR^h)OR^g、-N(R^h)C(NOH)R^g、-N(R^h)C(NR^h)SR^g和-N(R^h)C(NR^h)NR^gR^g，各R^g在各种情况下彼此独立地表示氢或任选被一个或多个相同或不同的R^h取代的选自如下的基团：C_1-6烷基、2-6元杂烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_4-16环烷基烷基、C_6-10芳基、C_7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基，各R^h在各种情况下独立地选自氢、C_1-6烷基、2-6元杂烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_4-16环烷基烷基、C_6-10芳基、C_7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基，任选为其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式，以及任选为其药理学上可接受的盐的形式，其条件为：(a)若R²为吡啶基时，则该吡啶基通过与此吡啶基氮相邻的碳原子与L连接，且(b)下列化合物除外：1-[5-(6-叔丁基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基氨基甲酰基)-2-甲基-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸-(2，2-二甲基-丙基)-酰胺，1-[5-(5-叔丁基-2-甲基-苯并噁唑-7-基氨基甲酰基)-2-甲基-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸-(2，2-二甲基-丙基)-酰胺，1-[5-(6-叔丁基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基氨基甲酰基)-2-甲基-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸-(2，2-二甲基-丙基)-酰胺，1-[5-(5-叔丁基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-7-基氨基甲酰基)-2-甲基-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸-(2，2-二甲基-丙基)-酰胺，1-[5-(5-叔丁基-2，2-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基氨基甲酰基)-2-甲基-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸-(2，2-二甲基-丙基)-酰胺，1-[5-(1-乙酰基-6-甲氧基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基甲酰基)-2-甲基-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸-(2，2-二甲基-丙基)-酰胺，5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸-{3-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯基}-酰胺，5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-羧酸-{3-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯基}-酰胺，5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基]-酰胺，5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-羧酸-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基]-酰胺，5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸-(3-{4-[6-(环丙基甲基-氨基)-吡啶-3-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-4-甲基-苯基)-酰胺，5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-羧酸-(3-{4-[6-(环丙基甲基-氨基)-吡啶-3-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-4-甲基-苯基)-酰胺，5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸-{4-甲基-3-[4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-酰胺，5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-羧酸-{4-甲基-3-[4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-酰胺，5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸-{3-[4-(2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯基}-酰胺，和5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-羧酸-{3-[4-(2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯基}-酰胺。