| 发明名称 | 多晶形式及制备方法 | ||
| 摘要 | 本发明涉及制备式(I)的对映异构体富集的化合物或纯化合物及其晶形的方法，其中R<sup>1</sup>、R<sup>2</sup>、R<sup>3</sup>、R<sup>6</sup>、R<sup>7</sup>和Q如权利要求1中所定义，所述化合物及其晶形用于治疗增殖性疾病，例如癌症。 | ||
| 申请公布号 | CN101472928A | 申请公布日期 | 2009.07.01 |
| 申请号 | CN200780022320.5 | 申请日期 | 2007.05.26 |
| 申请人 | 默克专利有限公司 | 发明人 | K·席曼;U·埃姆德;T·施鲁特;C·萨尔;M·迈瓦尔德 |
| 分类号 | C07D491/04(2006.01)I;A61K31/436(2006.01)I;A61P35/02(2006.01)I | 主分类号 | C07D491/04(2006.01)I |
| 代理机构 | 北京市中咨律师事务所 | 代理人 | 黄革生;林柏楠 |
| 主权项 | 1.制备式I的对映异构体富集的化合物或纯化合物、及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐和多晶形式的方法，<img file="A200780022320C00021.GIF" wi="865" he="587" />其中R<sup>1</sup>、R<sup>2</sup>、R<sup>3</sup>各自独立地为氢、A、芳基、杂芳基、Hal、-(CY<sub>2</sub>)<sub>n</sub>-SA、-(CY<sub>2</sub>)<sub>n</sub>-SCF<sub>3</sub>、-(CY<sub>2</sub>)<sub>n</sub>-SCN、-(CY<sub>2</sub>)<sub>n</sub>-CF<sub>3</sub>、-(CY<sub>2</sub>)<sub>n</sub>-OCF<sub>3</sub>、R、环烷基、-SCH<sub>3</sub>、-SCN、-CF<sub>3</sub>、-OCF<sub>3</sub>、-OA、-(CY<sub>2</sub>)<sub>n</sub>-OH、-(CY<sub>2</sub>)<sub>n</sub>-CO<sub>2</sub>R、-(CY<sub>2</sub>)<sub>n</sub>-CN、-(CY<sub>2</sub>)<sub>n</sub>-Hal、-(CY<sub>2</sub>)<sub>n</sub>-NR<sub>2</sub>、(CY<sub>2</sub>)<sub>n</sub>-OA、(CY<sub>2</sub>)<sub>n</sub>-OCOA、-SCF<sub>3</sub>、(CY<sub>2</sub>)<sub>n</sub>-CONR<sub>2</sub>、-(CY<sub>2</sub>)<sub>n</sub>-NHCOA、-(CY<sub>2</sub>)<sub>n</sub>-NHSO<sub>2</sub>A、SF<sub>5</sub>、Si(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>、CO-(CY<sub>2</sub>)<sub>n</sub>-CH<sub>3</sub>、-(CY<sub>2</sub>)<sub>n</sub>-N-吡咯烷酮、(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>NRCOOR、NRCOOR、NCO、(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>COOR、NCOOR、(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>OH、NR(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>NR<sub>2</sub>、C(OH)R<sub>2</sub>、NR(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>OR、NCOR、(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>芳基、(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>杂芳基、(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>R<sup>1</sup>、(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>X(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>芳基、(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>X(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>杂芳基、(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>CONR<sub>2</sub>、XCONR(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>NR<sub>2</sub>、N[(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>XCOOR]CO(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>芳基、N[(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>XR]CO(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>芳基、N[(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>XR]CO(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>X芳基、N[(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>XR]SO<sub>2</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>芳基、N[(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>NRCOOR]CO(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>芳基、N[(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>NR<sub>2</sub>]CO(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>芳基、N[(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>NR<sub>2</sub>]CO(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>NR芳基、N[(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>NR<sub>2</sub>]SO<sub>2</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>芳基、N[(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>XR]CO(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>杂芳基、N[(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>XR]CO(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>X杂芳基、N[(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>XR]SO<sub>2</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>杂芳基、N[(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>NRCOOR]CO(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>杂芳基、N[(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>NR<sub>2</sub>]CO(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>杂芳基、N[(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>NR<sub>2</sub>]CO(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>NR杂芳基，并且其中R<sup>1</sup>和R<sup>3</sup>也可以共同构成-N-C(CF<sub>3</sub>)＝N-、-N-CR＝N-或-N-N＝N-，并且其中不相邻的基团CY<sub>2</sub>可以被X替代；Y是氢、A、Hal、OR、E-R<sup>1</sup>；E是-NR<sup>1</sup>SO<sub>2</sub>-、-NR<sup>1</sup>CO-、NR<sup>1</sup>CONR<sup>1</sup>-、-NR<sup>1</sup>COO-、-NR<sup>1</sup>CS-、-NR<sup>1</sup>CSNR<sup>1</sup>-、-NR<sup>1</sup>COS-、NR<sup>1</sup>CSO-、-NR<sup>1</sup>CSS或-NR<sup>1</sup>-；A是烷基或环烷基，其中一个或多个氢原子可以被Hal替代；Hal是氟、氯、溴或碘；R是氢或A，在成对基团的情况下R也可以共同构成-(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>-、-(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>-或-(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>-X-(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>，或-(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>-Z-(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>；X是O、S或NR<sup>1</sup>；Q是CH<sub>2</sub>-E-(CH<sub>2</sub>)<sub>p</sub>R<sup>1</sup>；Z是CH<sub>2</sub>、X、CHCONH<sub>2</sub>、CH(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>NR<sup>1</sup>COOR<sup>1</sup>、CHNR<sup>1</sup>COOR<sup>1</sup>、NCHO、CHCON(R<sup>1</sup>)<sub>2</sub>、CH(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>COOR<sup>1</sup>、NCOOR<sup>1</sup>、CH(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>OH、N(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>OH、CHNH<sub>2</sub>、CH(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>NR<sup>1</sup><sub>2</sub>、CH(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>NR<sup>1</sup><sub>2</sub>、C(OH)R<sup>1</sup>、CHNCOR<sup>1</sup>、NCOR<sup>1</sup>、N(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>芳基、N(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>杂芳基、CHR<sup>1</sup>、NR<sup>1</sup>、CH(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>芳基、CH(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>杂芳基、CH(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>R<sup>1</sup>、N(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>COOR<sup>1</sup>、CH(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>X(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>芳基、CH(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>X(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>杂芳基、N(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>CON(R<sup>1</sup>)<sub>2</sub>、NSO<sub>2</sub>R<sup>1</sup>、CHSO<sub>2</sub>N(R<sup>1</sup>)<sub>2</sub>、XCONR(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>N(R<sup>1</sup>)<sub>2</sub>、NCO(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>芳基、NCO(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>X芳基、NSO<sub>2</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>芳基、NCO(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>芳基、NCO(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>NR<sup>1</sup>芳基、NCO(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>杂芳基、NCO(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>X杂芳基、NSO<sub>2</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>杂芳基、NCO(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>NR<sup>1</sup>杂芳基、N(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>NR<sub>2</sub>CH、CHO(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>N(R<sup>1</sup>)<sub>2</sub>、CHX(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>N(R<sup>1</sup>)<sub>2</sub>、NCO(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>NR<sub>2</sub>；R<sup>6</sup>是未取代的芳基或杂芳基，或至少在一个位置上被下述基团所取代芳基或杂芳基：Hal、NO<sub>2</sub>、CN、OR、A、-(CY<sub>2</sub>)<sub>n</sub>-OR、-OCOR、-(CY<sub>2</sub>)<sub>n</sub>-CO<sub>2</sub>R、-(CY<sub>2</sub>)<sub>n</sub>-CN、-NCOR、-COR或-(CY<sub>2</sub>)<sub>n</sub>-NR<sub>2</sub>或芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基取代基也可以被Hal、NO<sub>2</sub>、CN、A、OR、OCOR、COR、NR<sub>2</sub>、CF<sub>3</sub>、OCF<sub>3</sub>、OCH(CF<sub>3</sub>)<sub>2</sub>取代；R<sup>7</sup>是(C＝O)-R、(C＝O)-NR<sub>2</sub>、(C＝O)-OR、氢或A；并且n是0、1、2、3、4、5、6或7；p是0、1、2、3、4或5，优选1或2；s是0、1、2、3或4，特别是0；所述制备方法包含以下步骤：a)式IA的外消旋化合物或非-对映异构纯的化合物与对映异构纯的酒石酸衍生物反应，形成晶体复合物，<img file="A200780022320C00041.GIF" wi="893" he="742" />其中，R<sup>1</sup>、R<sup>2</sup>、R<sup>3</sup>和R<sup>6</sup>如上文所定义；并且，R<sup>4</sup>、R<sup>5</sup>各自独立地为T-R<sup>1</sup>；其中，T是-SO<sub>2</sub>-、-CO-、-CONR1-、-COO-、-CS-、-CSNR<sup>1</sup>-、-COS-、-CSO-、-CSS或单键；b)分离步骤a)中形成的复合物并用碱处理；并且任选地c)将式IA的对映异构体更加富集的化合物或纯化合物转化为其他的式I化合物。 | ||
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