作为蛋白激酶抑制剂的吡唑并嘧啶化合物

摘要

在其多个实施方案中，本发明提供作为蛋白和/或关卡激酶抑制剂的新的一类吡唑并[1，5－a]嘧啶化合物、制备此类化合物的方法、含一种或多种此类化合物的药用组合物、制备含一种或多种此类化合物的药物制剂的方法；和用此类化合物或药用组合物治疗、预防、抑制或缓解与蛋白或关卡激酶有关的一种或多种疾病的方法。

主权项

1.一种由结构式(I)代表的化合物或式(I)化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：其中：X为-NH-、-O-或-S-；Ar选自芳基、稠合的芳基、杂芳基和稠合的杂芳基，其中所述芳基、稠合的芳基、杂芳基和稠合的杂芳基各自可未被取代或任选被一个或多个部分取代，所述部分可相同或不同，各部分独立选自卤基、烷基、环烷基、杂环基烷基、-CF₃、-OCF₃、-CN、-OR⁵、-NR⁵R¹⁰、-C(R⁴R⁵)_p-R⁹、-N(R⁵)Boc、-(CR⁴R⁵)_pOR⁵、-C(O₂)R⁵、-C(O)R⁵、-C(O)NR⁵R¹⁰、-SO₃H、-SR¹⁰、-S(O₂)R⁷、-S(O₂)NR⁵R¹⁰、-N(R⁵)S(O₂)R⁷、-N(R⁵)C(O)R⁷、-N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰、-C(R⁴)(R⁵)C(O)N(H)(芳基)和-C(R⁴)(R⁵)C(O)N(H)(杂芳基)；R¹选自H、-CF₃、-CN、-NO₂、卤基、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基、环烷基烷基、烯基烷基、炔基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-NR⁵R¹⁰、-OR⁶、-SR⁶、-S(O₂)R⁷、-N(R⁵)S(O₂)R⁷、-N(R⁵)C(O)R⁷、-N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰、-S(O₂)NR⁶R⁷、-C(O)R⁶、-C(O)NR⁶R⁷、-C(O)OR⁷、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-(CHR⁵)_n-芳基、-(CHR⁵)_n-杂芳基、其中以上R¹或R²的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基、环烷基烷基、烯基烷基、炔基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基和所示杂环部分各自可未被取代或任选被一个或多个部分取代，所述部分可相同或不同，各部分独立选自卤基、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基烷基、CF₃、OCF₃、CN、-OR⁵、-NR⁵R¹⁰、-C(R⁴R⁵)_p-R⁹、-N(R⁵)Boc、-(CR⁴R⁵)_pOR⁵、-C(O₂)R⁵、-C(O)R⁵、-C(O)NR⁵R¹⁰、-SO₃H、-SR¹⁰、-S(O₂)R⁷、-S(O₂)NR⁵R¹⁰、-N(R⁵)S(O₂)R⁷、-N(R⁵)C(O)R⁷和-N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰；R²选自H、-CF₃、-CN、-NO₂、卤基、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、环烷基、环烷基烷基、烯基烷基、炔基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基烷基、-NR⁵R¹⁰、-OR⁶、-SR⁶、-S(O₂)R⁷、-N(R⁵)S(O₂)R⁷、-N(R⁵)C(O)R⁷、-N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰、-S(O₂)NR⁶R⁷、-C(O)R⁶、-C(O)NR⁶R⁷、-C(O)OR⁷、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-(CHR⁵)_n-芳基、-(CHR⁵)_n-杂芳基、其中m为1-4，其中以上R¹或R²的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基、环烷基烷基、烯基烷基、炔基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基和所示杂环部分各自可未被取代或任选被一个或多个部分取代，所述部分可相同或不同，各部分独立选自卤基、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基烷基、CF₃、OCF₃、CN、-OR⁵、-NR⁵R¹⁰、-C(R⁴R⁵)_p-R⁹、-N(R⁵)Boc、-(CR⁴R⁵)_pOR⁵、-C(O₂)R⁵、-C(O)R⁵、-C(O)NR⁵R¹⁰、-SO₃H、-SR¹⁰、-S(O₂)R⁷、-S(O₂)NR⁵R¹⁰、-N(R⁵)S(O₂)R⁷、-N(R⁵)C(O)R⁷和-N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰；R³选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基、环烷基烷基、烯基烷基、炔基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR⁶、-SR⁶、-NR⁵R¹⁰、-S(O₂)NR⁶R⁷、-S(O₂)芳基、-S(O₂)杂芳基、-C(O)NR⁶R⁷、-C(O)OR⁷、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-(CHR⁵)_n-芳基、-(CHR⁵)_n-杂芳基、其中以上R³的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基、环烷基烷基、烯基烷基、炔基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基和所示杂环部分各自可未被取代或任选被一个或多个部分取代，所述部分可相同或不同，各部分独立选自卤基、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF₃、OCF₃、CN、-OR⁵、-NR⁵R¹⁰、-C(R⁴R⁵)_p-R⁹、-N(R⁵)Boc、-(CR⁴R₅)_pOR⁵、-C(O₂)R⁵、-C(O)R⁵、-C(O)NR⁵R¹⁰、-SO₃H、-SR¹⁰、-S(O₂)R⁷、-S(O₂)NR⁵R¹⁰、-N(R⁵)S(O₂)R⁷、-N(R⁵)C(O)R⁷和-N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰；R⁴选自H、-NHR^4a和-OH；R^4a选自H、烷基、杂烷基、-C(O)R⁶、-C(O)NR⁶R⁷和-C(O)OR⁷；R⁵为H、烷基、芳基或环烷基；R⁶选自H、烷基、烯基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中所述烷基、烯基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基各自可未被取代或任选被一个或多个部分取代，所述部分可相同或不同，各部分独立选自卤基、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、-CF₃、-OCF₃、-CN、-OR⁵、-NR⁵R¹⁰、-C(R⁵R¹¹)_p-R⁹、-N(R⁵)Boc、-(CR⁵R¹¹)_pOR⁵、-C(O₂)R⁵、-C(O)R⁵、-C(O)NR⁵R¹⁰、-SO₃H、-SR¹⁰、-S(O₂)R⁷、-S(O₂)NR⁵R¹⁰、-N(R⁵)S(O₂)R⁷、-N(R⁵)C(O)R⁷和-N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰；R⁷选自烷基、环烷基、芳基、芳烯基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、杂芳基烯基和杂环基，其中所述烷基、环烷基、杂芳基烷基、芳基、芳烯基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、杂芳基烯基和杂环基各自可未被取代或任选独立被一个或多个部分取代，所述部分可相同或不同，各部分独立选自卤基、烷基、芳基、环烷基、CF₃、OCF₃、CN、-OR⁵、-NR⁵R¹⁰、-CH₂OR⁵、-C(O₂)R⁵、-C(O)NR⁵R¹⁰、-C(O)R⁵、-SR¹⁰、-S(O₂)R¹⁰、-S(O₂)NR⁵R¹⁰、-N(R⁵)S(O₂)R¹⁰、-N(R⁵)C(O)R¹⁰和-N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰；R⁸选自R⁶、-OR⁶、-NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵R¹⁰、-S(O₂)NR⁵R¹⁰、-C(O)R⁷、-C(＝N-CN)-NH₂、-C(＝NH)-NHR⁵、杂环基、-S(O₂)R⁷和R⁹选自卤基、-CN、-NR⁵R¹⁰、-C(O₂)R⁶、-C(O)NR⁵R¹⁰、-OR⁶、-SR⁶、-S(O₂)R⁷、-S(O₂)NR⁵R¹⁰、-N(R⁵)S(O₂)R⁷、-N(R⁵)C(O)R⁷和-N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰；和R¹⁰选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基各自可未被取代或任选被一个或多个部分取代，所述部分可相同或不同，各部分独立选自卤基、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF₃、OCF₃、CN、-OR⁵、-NR⁵R¹¹、-C(R⁵R¹¹)_p-R⁹、-N(R⁵)Boc、-(CR⁵R¹¹)_pOR⁵、-C(O₂)R⁵、-C(O)NR⁵R¹¹、-C(O)R⁵、-SO₃H、-SR⁵、-S(O₂)R⁷、-S(O₂)NR⁵R¹¹、-N(R⁵)S(O₂)R⁷、-N(R⁵)C(O)R⁷和-N(R⁵)C(O)NR⁵R¹¹；或任选(i)-NR⁵R¹⁰部分中的R⁵和R¹⁰，或(ii)-NR⁵R⁶部分中的R⁵和R⁶可连接在一起形成环烷基或杂环基部分，所述环烷基或杂环基部分各自未被取代或任选独立被一个或多个R⁹基团取代；R¹¹为H、卤基或烷基；m为0-4；n为1-4；和p为1-4，条件如下：(a)当X为-S-时，则Ar不为吡啶基或苯基；(b)当X为-NH-，则Ar不为H或苯基；(c)当X为-NH-，且R²为-NR⁵R¹⁰时，则R¹⁰选自芳烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基各自可未被取代或任选被一个或多个部分取代，所述部分可相同或不同，各部分独立选自卤基、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF₃、OCF₃、CN、-OR⁵、-NR⁵R¹¹、-C(R⁵R¹¹)_p-R⁹、-N(R⁵)Boc、-(CR⁵R¹¹)_pOR⁵、-C(O₂)R⁵、-C(O)NR⁵R¹¹、-C(O)R⁵、-SO₃H、-SR⁵、-S(O₂)R⁷、-S(O₂)NR⁵R¹¹、-N(R⁵)S(O₂)R⁷、-N(R⁵)C(O)R⁷和-N(R⁵)C(O)NR⁵R¹¹；(d)当X为-NH-，且R⁴为-NHR^4a时，R^4a为-C(O)R⁶、-C(O)NR⁶R⁷和-C(O)OR⁷；和(e)当X为-NH-时，R²或R⁴不为-OH。