二肽基肽酶－Ⅳ抑制剂

摘要

本发明通常涉及吡咯烷和噻唑烷DPP－IV抑制剂化合物。本发明也提供制备该化合物的合成方法、应用该化合物抑制DPP－IV的方法和包含它们的用于治疗DPP－IV介导的疾病、特别是2－型糖尿病的药物制剂。

主权项

1. 式(I)化合物及其所有的立体异构体、非对映异构体、外消旋混合物和可药用盐以及所有的多晶型物：A-B-D    (I)；其中A是：B是：并且D是：其中E和G独立地是6元芳基或5元杂芳基或6元杂芳基；E可以被一个或多个R¹基团取代；G可以被一个或多个R²基团取代；X和Y是二价的并且各自独立地是：键、CR⁴R⁵、O、NR⁴、S、S＝O、S(＝O)₂、C(＝O)、(C＝O)N(R⁴)、S(＝O)₂N(R⁴)、C＝N-OR⁴、-C(R⁴R⁵)C(R⁴R⁵)-、-C(R⁴R⁵)C(R⁴R⁵)C(R⁴R⁵)-、-C(R⁴R⁵)C(R⁴R⁵)C(R⁴R⁵)C(R⁴R⁵)-、-C(R⁴)＝C(R⁵)-、-C(R⁴R⁵)NR⁴-、-C(R⁴R⁵)O-、-C(R⁴R⁵)S(＝O)_t-、-(C＝O)O-、-(C＝NR^a)N(R⁴)-、-(C＝NR^a)-、N(C＝O)NR⁴NR⁵、N(C＝O)R⁴、N(C＝O)OR⁴、NS(＝O)₂NR⁴NR⁵、NS(＝O)₂R⁴；或芳基、杂芳基、环烷基或杂环，所有的可以任选被取代；R¹和R²各自独立地是：卤素、CF₃、COR⁴、OR⁴、NR⁴R⁵、NO₂、CN、SO₂OR⁴、CO₂R⁴、CONR⁴R⁵、CO₂H、SO₂NR⁴R⁵、S(O)_tR⁴、SO₃H、OC(O)R⁴、OC(O)NR⁴R⁵、NR⁴C(O)R⁵、NR⁴CO₂R⁵、(C₀-C₆)-烷基-C(＝NR^a)NHR⁴、(C₀-C₆)-烷基-C(＝NR⁴)NHR^a、(C₀-C₆)-烷基-NR⁴C(＝NR⁴)NR⁴R⁵、(C₀-C₆)-烷基-C(O)OR⁴、(C₀-C₆)-烷基-C(O)NR⁴R⁵、(C₀-C₆)-烷基-C(O)-NH-CN、O-(C₀-C₆)-烷基-C(O)NR⁴R⁵、S(O)_t-(C₀-C₆)-烷基-C(O)OR⁴、S(O)_t-(C₀-C₆)-烷基-C(O)NR⁴R⁵、(C₀-C₆)-烷基-C(O)NR⁴-(C₀-C₆)-烷基-NR⁴R⁵、(C₀-C₆)-烷基-NR⁴R⁵、(C₀-C₆)-烷基-NR⁴-C(O)R⁵、(C₀-C₆)-烷基-NR⁴-C(O)OR⁴、(C₀-C₆)-烷基-NR⁴-C(O)-NR⁴R⁵、(C₀-C₆)-烷基-NR⁴-SO₂NR⁴R⁵、(C₀-C₆)-烷基-NR⁴-SO₂R⁴、氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂环烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的可以任选被取代；R³不存在或是卤素、CF₃、COR⁴、OR⁴、NR⁴R⁵、NO₂、CN、SO₂OR⁴、CO₂R⁴、CONR⁴R⁵、CO₂H、SO₂NR⁴R⁵、S(O)_tR⁴、SO₃H、OC(O)R⁴、OC(O)NR⁴R⁵、NR⁴C(O)R⁵、NR⁴CO₂R⁵、(C₀-C₆)-烷基-C(＝NR^a)NHR⁴、(C₀-C₆)-烷基-C(＝NR⁴)NHR^a、(C₀-C₆)-烷基-NR⁴C(＝NR⁴)NR⁴R⁵、(C₀-C₆)-烷基-C(O)OR⁴、(C₀-C₆)-烷基-C(O)NR⁴R⁵、(C₀-C₆)-烷基-C(O)-NH-CN、O-(C₀-C₆)-烷基-C(O)NR⁴R⁵、S(O)_t-(C₀-C₆)-烷基-C(O)OR⁴、S(O)_t-(C₀-C₆)-烷基-C(O)NR⁴R⁵、(C₀-C₆)-烷基-C(O)NR⁴-(C₀-C₆)-烷基-NR⁴R⁵、(C₀-C₆)-烷基-NR⁴R⁵、(C₀-C₆)-烷基-NR⁴-C(O)R⁵、(C₀-C₆)-烷基-NR⁴-C(O)OR⁴、(C₀-C₆)-烷基-NR⁴-C(O)-NR⁴R⁵、(C₀-C₆)-烷基-NR⁴-SO₂NR⁴R⁵、(C₀-C₆)-烷基-NR⁴-SO₂R⁴、氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂环基、杂环烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的可以任选被取代；R^a是氢、CN、NO₂、烷基、卤烷基、S(O)_tNR⁴R⁵、S(O)_tR⁴、C(O)OR⁴、C(O)R⁴或C(O)NR⁴R⁵；R⁴、R⁵、R²⁰和R²¹每次出现时各自独立地是：氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂环烷基烷基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基所有的任选被取代，或R⁴和R⁵与它们所连接的氮一起形成包含碳原子的3至8元环并且可以任选包含选自O、S或NR⁵⁰的杂原子并且3至8元环可以任选被取代；R⁵⁰每次出现时是R²⁰、CN、NO₂、S(O)_tNR²⁰R²¹、S(O)_tR²⁰、C(O)OR²⁰、C(O)R²⁰C(＝NR^a)NR²⁰R²¹、C(＝NR²⁰)NR²¹R^a、C(＝NOR²⁰)R²¹或C(O)NR²⁰R²¹；R⁷和R⁸每次出现时各自独立地是：卤素、CF₃、COR⁴、OR⁴、NR⁴R⁵、NO₂、CN、SO₂OR⁴、CO₂R⁴、CONR⁴R⁵、CO₂H、SO₂NR⁴R⁵、S(O)_tR⁴、SO₃H、OC(O)R⁴、OC(O)NR⁴R⁵、NR⁴C(O)R⁵、NR⁴CO₂R⁵、(C₀-C₆)-烷基-C(＝NR^a)NHR⁴、(C₀-C₆)-烷基-C(＝NR⁴)NHR^a、(C₀-C₆)-烷基-NR⁴C(＝NR⁴)NR⁴R⁵、(C₀-C₆)-烷基-C(O)OR⁴、(C₀-C₆)-烷基-C(O)NR⁴R⁵、(C₀-C₆)-烷基-C(O)-NH-CN、O-(C₀-C₆)-烷基-C(O)NR⁴R⁵、S(O)_t-(C₀-C₆)-烷基-C(O)OR⁴、S(O)_t-(C₀-C₆)-烷基-C(O)NR⁴R⁵、(C₀-C₆)-烷基-C(O)NR⁴-(C₀-C₆)-烷基-NR⁴R⁵、(C₀-C₆)-烷基-NR⁴R⁵、(C₀-C₆)-烷基-NR⁴-C(O)R⁵、(C₀-C₆)-烷基-NR⁴-C(O)OR⁴、(C₀-C₆)-烷基-NR⁴-C(O)-NR⁴R⁵、(C₀-C₆)-烷基-NR⁴-SO₂NR⁴R⁵、(C₀-C₆)-烷基-NR⁴-SO₂R⁴、氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂环烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的任选被取代；R⁹是H或C_1-6烷基；R¹⁰是卤素、CF₃、COR⁴、OR⁴、NR⁴R⁵、NO₂、CN、SO₂OR⁴、CO₂R⁴、CONR⁴R⁵、CO₂H、SO₂NR⁴R⁵、S(O)_tR⁴、SO₃H、OC(O)R⁴、OC(O)NR⁴R⁵、NR⁴C(O)R⁵、NR⁴CO₂R⁵、(C₀-C₆)-烷基-C(＝NR^a)NHR⁴、(C₀-C₆)-烷基-C(＝NR⁴)NHR^a、(C₀-C₆)-烷基-NR⁴C(＝NR⁴)NR⁴R⁵、(C₀-C₆)-烷基-C(O)OR⁴、(C₀-C₆)-烷基-C(O)NR⁴R⁵、(C₀-C₆)-烷基-C(O)-NH-CN、O-(C₀-C₆)-烷基-C(O)NR⁴R⁵、S(O)_t-(C₀-C₆)-烷基-C(O)OR⁴、S(O)_t-(C₀-C₆)-烷基-C(O)NR⁴R⁵、(C₀-C₆)-烷基-C(O)NR⁴-(C₀-C₆)-烷基-NR⁴R⁵、(C₀-C₆)-烷基-NR⁴R⁵、(C₀-C₆)-烷基-NR⁴-C(O)R⁵、(C₀-C₆)-烷基-NR⁴-C(O)OR⁴、(C₀-C₆)-烷基-NR⁴-C(O)-NR⁴R⁵、(C₀-C₆)-烷基-NR⁴-SO₂NR⁴R⁵、(C₀-C₆)-烷基-NR⁴-SO₂R⁴、氢、B(OH)₂、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂环烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的任选被取代；R¹¹和R¹²各自独立地是：卤素、CF₃、COR⁴、OR⁴、NR⁴R⁵、NO₂、CN、SO₂OR⁴、CO₂R⁴、CONR⁴R⁵、CO₂H、SO₂NR⁴R⁵、S(O)_tR⁴、SO₃H、OC(O)R⁴、OC(O)NR⁴R⁵、NR⁴C(O)R⁵、NR⁴CO₂R⁵、(C₀-C₆)-烷基-C(＝NR^a)NHR⁴、(C₀-C₆)-烷基-C(＝NR⁴)NHR^a、(C₀-C₆)-烷基-NR⁴C(＝NR⁴)NR⁴R⁵、(C₀-C₆)-烷基-C(O)OR⁴、(C₀-C₆)-烷基-C(O)NR⁴R⁵、(C₀-C₆)-烷基-C(O)-NH-CN、O-(C₀-C₆)-烷基-C(O)NR⁴R⁵、S(O)_t-(C₀-C₆)-烷基-C(O)OR⁴、S(O)_t-(C₀-C₆)-烷基-C(O)NR⁴R⁵、(C₀-C₆)-烷基-C(O)NR⁴-(C₀-C₆)-烷基-NR⁴R⁵、(C₀-C₆)-烷基-NR⁴R⁵、(C₀-C₆)-烷基-NR⁴-C(O)R⁵、(C₀-C₆)-烷基-NR⁴-C(O)OR⁴、(C₀-C₆)-烷基-NR⁴-C(O)-NR⁴R⁵、(C₀-C₆)-烷基-NR⁴-SO₂NR⁴R⁵、(C₀-C₆)-烷基-NR⁴-SO₂R⁴、氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂环烷基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷基或氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基所有的任选被取代；R^13a和R^13b各自独立地是R⁵或一起是＝O；R^14a和R^14b各自独立地是R⁵或一起是＝O；R^13c和R^14c各自独立地是R⁵；Q^a是CH或N；U是-C(O)-、-C(＝NR⁴)-、-(CR⁴R⁵-)_p、NR⁵⁰、S(＝O)₂、C(＝O)、(C＝O)N(R⁴)、N(R⁴)(C＝O)、S(＝O)₂N(R⁴)、N(R⁴)S(＝O)₂、C＝N-OR⁴、-C(R⁴)＝C(R⁵)-、-C(R⁴R⁵)_pNR⁵⁰-、N(R⁵⁰)C(R⁴R⁵)_p-、-O-C(R⁴R⁵)-、-C(R⁴R⁵)S(＝O)_t-、-(C＝O)O-、-(C＝NR^a)N(R⁴)-、-(C＝NR^a)-、N(C＝O)NR⁴NR⁵、N(C＝O)R⁴、N(C＝O)OR⁴、NS(＝O)₂NR⁴NR⁵、NS(＝O)₂R⁴或任选取代的芳基、杂芳基、环烷基或杂环，所有的可以任选被取代；W是-CH₂-、-S-、-CHF-或-CF₂-；Z是C或N；m是1或2；n是0、1或2；p是0至6；q是0至6；并且t是0、1或2。