一锅烩合成利福平的方法

摘要

本发明采用一锅烩合成利福平的方法，从根本上解决了现有技术中大量使用无机酸和碱类所造成的副反应，以分离纯化好的利福霉素SV为原料，用次氯酸钠作氧化剂氧化成利福霉素S，不经利福霉素S钠盐结晶分离和浓硫酸酸化工序，直接进行环合、水解及缩合反应，中间体不经分离一锅烩法合成利福平。其简化了工艺流程，减少与之配套的生产设备，同时，因去除无机碱的使用和尽量控制含氢酸的用量，各步副反应的发生得到很好地控制，各中间体质量基本得到保证，故产品质量比较理想，利福平总收率得到提高。另外，在缩合反应过程中使用吗啉，降低了贵重原料1-甲基-4氨基哌嗪的用量，因此，节省了大量化工原料、降低能耗，生产成本明显下降。

主权项

1.一种一锅烩合成利福平的方法，其特征在于：具体操作步骤如下：(1)、分离纯化：取澄清的利福霉素SV发酵滤液，采用大孔树脂法水相吸附，醋酸酯类解吸，分离纯化后得利福霉素SV醋酸酯解吸液；(2)、氧化：分离纯化后的醋酸酯解吸液搅拌下滴加次氯酸钠溶液进行氧化反应，将利福霉素SV氧化成利福霉素S，得到含有利福霉素S的醋酸酯氧化液，所用次氯酸钠的重量与醋酸酯解吸液中含利福霉素SV纯量之比为0.53～0.83∶1；(3)、环合：将含有利福霉素S的醋酸酯氧化液，先用饱和食盐水洗涤，再用去离子水洗涤，得到含有利福霉素S的醋酸酯洗后液，分去水相，回收醋酸酯，并减压、浓缩至干，之后，加入二甲基甲酰胺溶解，搅拌下滴入二羟甲基特丁胺，于30～60℃下反应2小时，制得N-特丁-1，3-噁嗪[5，6-C]利福霉素，减压回收二甲基甲酰胺至干，待用；所用二羟甲基特丁胺的重量与解吸液中含利福霉素SV纯量之比为0.4～0.6∶1；(4)、水解、缩合在N-特丁-1，3-噁嗪[5，6-C]利福霉素中加入正丁醇或氯仿溶解，搅拌下滴入吗啉，于30～60℃在有过量水的条件下水解反应先形成3-甲酰利福霉素，与此同时，其与预先加入的1-甲基-4氨基哌嗪进行缩合反应，缩合反应液用稀醋酸调pH5.0～5.5，降温析出结晶，过滤洗涤得粗品利福平，在丙酮或正丁醇中重结晶得成品利福平，吗啉加入的重量与利福霉素SV纯量之比为0.20～0.45∶1；加入1-甲基-4氨基哌嗪的重量与利福霉素SV纯量之比为0.18～0.30∶1。