淀粉样蛋白成像作为抗淀粉样蛋白疗法的功效的替代标记物

摘要

本发明的用于确定治疗淀粉样变性中治疗功效的方法包括向需要该确定的患者施用通式(I)或者通式(II)或者结构1－45的化合物并给患者成像。在所述成像后，向所述患者施用至少一种抗淀粉样蛋白剂。然后，向患者施用有效量的通式(I)或者通式(II)或者结构1－45的化合物并再次给患者成像。最后，将用抗淀粉样蛋白剂治疗前患者的淀粉样蛋白沉积基线水平与用抗淀粉样蛋白剂治疗后患者的淀粉样蛋白沉积水平进行比较。

主权项

1.一种确定疗法在治疗淀粉样变性中疗效的方法，其包括：(A)向需要该确定的患者施用有效量的下式的化合物：其中(i)Z是S、NR’、O或者C(R’)₂，使得当Z是C(R’)₂时，杂环的互变形式可以形成吲哚：其中R’是H或者低级烷基，(ii)Y是NR¹R²、OR²或者SR²，(iii)R¹选自H、低级烷基、(CH₂)_nOR’(其中n＝1、2或者3)、CF₃、CH₂-CH₂X、CH₂-CH₂-CH₂X(其中X＝F、Cl、Br或者I)、(C＝O)-R’、R_ph和(CH₂)_nR_ph(其中n＝1、2、3或者4并且R_ph代表未取代的或者取代的苯基，其中苯基取代基选自任意的以下对R³-R¹⁰定义的非苯基取代基并且R’是H或者低级烷基)；(iv)R²选自H、低级烷基、(CH₂)_nOR’(其中n＝1、2或者3)、CF₃、CH₂-CH₂X、CH₂-CH₂-CH₂X(其中X＝F、Cl、Br或者I)、(C＝O)-R’、R_ph和(CH₂)_nR_ph(其中n＝1、2、3或者4并且R_ph代表未取代的或者取代的苯基，其中苯基取代基选自任意的以下对R³-R¹⁰定义的非苯基取代基并且R’是H或者低级烷基)；(v)R³选自H、F、Cl、Br、I、低级烷基、(CH₂)_nOR’(其中n＝1、2或者3)、CF₃、CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂X、CH₂-CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂-CH₂X(其中X＝F、Cl、Br或者I)、CN、(C＝O)-R’、N(R’)₂、NO₂、(C＝O)N(R’)₂、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’、R_ph、CR’＝CR’-R_ph、CR₂’-CR₂’-R_ph(其中R_ph代表未取代的或者取代的苯基，其中苯基取代基选自任意的对R¹-R¹⁰所定义的非苯基取代基并且其中R’是H或者低级烷基)和三烷基锡；(vi)R⁴选自H、F、Cl、Br、I、低级烷基、(CH₂)_nOR’(其中n＝1、2或者3)、CF₃、CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂X、CH₂-CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂-CH₂X(其中X＝F、Cl、Br或者I)、CN、(C＝O)-R’、N(R’)₂、NO₂、(C＝O)N(R’)₂、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’、R_ph、CR’＝CR’-R_ph、CR₂’-CR₂’-R_ph(其中R_ph代表未取代的或者取代的苯基，其中苯基取代基选自任意的对R¹-R¹⁰所定义的非苯基取代基并且其中R’是H或者低级烷基)和三烷基锡；(vii)R⁵选自H、F、Cl、Br、I、低级烷基、(CH₂)_nOR’(其中n＝1、2或者3)、CF₃、CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂X、CH₂-CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂-CH₂X(其中X＝F、Cl、Br或者I)、CN、(C＝O)-R’、N(R’)₂、NO₂、(C＝O)N(R’)₂、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’、R_ph、CR’＝CR’-R_ph、CR₂’-CR₂’-R_ph(其中R_ph代表未取代的或者取代的苯基，其中苯基取代基选自任意的对R¹-R¹⁰所定义的非苯基取代基并且其中R’是H或者低级烷基)和三烷基锡；(viii)R⁶选自H、F、Cl、Br、I、低级烷基、(CH₂)_nOR’(其中n＝1、2或者3)、CF₃、CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂X、CH₂-CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂-CH₂X(其中X＝F、Cl、Br或者I)、CN、(C＝O)-R’、N(R’)₂、NO₂、(C＝O)N(R’)₂、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’、R_ph、CR’＝CR’-R_ph、CR₂’-CR₂’-R_ph(其中R_ph代表未取代的或者取代的苯基，其中苯基取代基选自任意的对R¹-R¹⁰所定义的非苯基取代基并且其中R’是H或者低级烷基)和三烷基锡；(ix)R⁷选自H、F、Cl、Br、I、低级烷基、(CH₂)_nOR’(其中n＝1、2或者3)、CF₃、CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂X、CH₂-CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂-CH₂X(其中X＝F、Cl、Br或者I)、CN、(C＝O)-R’、N(R’)₂、NO₂、(C＝O)N(R’)₂、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’、R_ph、CR’＝CR’-R_ph、CR₂’-CR₂’-R_ph(其中R_ph代表未取代的或者取代的苯基，其中苯基取代基选自任意的对R¹-R¹⁰所定义的非苯基取代基并且其中R’是H或者低级烷基)和三烷基锡；(x)R⁸选自H、F、Cl、Br、I、低级烷基、(CH₂)_nOR’(其中n＝1、2或者3)、CF₃、CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂X、CH₂-CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂-CH₂X(其中X＝F、Cl、Br或者I)、CN、(C＝O)-R’、N(R’)₂、NO₂、(C＝O)N(R’)₂、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’、R_ph、CR’＝CR’-R_ph、CR₂’-CR₂’-R_ph(其中R_ph代表未取代的或者取代的苯基，其中苯基取代基选自任意的对R¹-R¹⁰所定义的非苯基取代基并且其中R’是H或者低级烷基)和三烷基锡；(xi)R⁹选自H、F、Cl、Br、I、低级烷基、(CH₂)_nOR’(其中n＝1、2或者3)、CF₃、CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂X、CH₂-CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂-CH₂X(其中X＝F、Cl、Br或者I)、CN、(C＝O)-R’、N(R’)₂、NO₂、(C＝O)N(R’)₂、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’、R_ph、CR’＝CR’-R_ph、CR₂’-CR₂’-R_ph(其中R_ph代表未取代的或者取代的苯基，其中苯基取代基选自任意的对R¹-R¹⁰所定义的非苯基取代基并且其中R’是H或者低级烷基)和三烷基锡；(xii)R¹⁰选自H、F、Cl、Br、I、低级烷基、(CH₂)_nOR’(其中n＝1、2或者3)、CF₃、CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂X、CH₂-CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂-CH₂X(其中X＝F、Cl、Br或者I)、CN、(C＝O)-R’、N(R’)₂、NO₂、(C＝O)N(R’)₂、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’、R_ph、CR’＝CR’-R_ph、CR₂’-CR₂’-R_ph(其中R_ph代表未取代的或者取代的苯基，其中苯基取代基选自任意的对R¹-R¹⁰所定义的非苯基取代基并且其中R’是H或者低级烷基)和三烷基锡；作为替代，R³-R¹⁰之一可以是W-L或V-W-L形式的螯合基(有或者没有螯合的金属基)，其中V选自-COO-、-CO-、-CH₂O-和-CH₂NH-；W是-(CH₂)_n，其中n＝0、1、2、3、4或者5；和L是：其中M选自Tc和Re、及其放射性标记的衍生物和药学可接受的盐，其中取代基部分中至少一个包含可检测标记；(B)给所述患者成像；然后(C)向所述需要该确定的患者施用至少一种抗淀粉样蛋白剂；(D)随后向所述需要该确定的患者施用有效量的式(I)的化合物；(E)给所述患者成像；和(F)比较用所述至少一种抗淀粉样蛋白剂治疗前所述患者的淀粉样蛋白沉积水平和用所述至少一种抗淀粉样蛋白剂治疗后所述患者的淀粉样蛋白沉积水平。