肽类抗血管生成药

摘要

下式表示的肽：A₀－A₁－A₂－A₃－A₄－A₅－A₆－A₇－A₈－A₉－A₁₀，其中A₀选自氢或酰基；A₁₀为羟基或氨基酸酰胺；A₁、A₂、A₃、A₄、A₅、A₆、A₇、A₈和A₉为本文中所定义的氨酰基残基。

主权项

1、下式表示的化合物：A₀-A₁-A₂-A₃-A₄-A₅-A₆-A₇-A₈-A₉-A₁₀或其可药用盐、酯、溶剂化物或药物前体，其中：A₀选自：(1)氢；(2)R-(CH₂)_n-C(O)-；其中n选自0，1，2，3和5，R选自甲基；N-乙酰氨基；甲氧基；羧基；环己基；含有一个双键并被3个羟基取代的环己基；和可选地含有一个选自氮和氧的杂原子的5元或6元芳族或非芳族环，其中该环可选地被烷基取代；和(3)R¹-CH₂CH₂-(OCH₂CH₂O)_p-CH₂-C(O)-；其中R¹是N-乙酰氨基，p是1；A₁是氨酰基残基，选自：(1)丙氨酰，(2)天冬酰胺酰，(3)瓜氨酰，(4)谷氨酰胺酰，(5)谷氨酰，(6)N-乙基甘氨酰，(9)脯氨酰，(10)焦谷氨酰，(11)肌氨酰，(12)丝氨酰，(13)苏氨酰，(14)-HN-(CH₂)_q-C(O)-，其中q为1，和(15)-HN-CH₂CH₂-(OCH₂CH₂O)_r-CH₂-C(O)-，其中r为1；A₂是氨酰基残基，选自：(1)丙氨酰，(2)天冬酰胺酰，(3)天冬氨酰，(5)谷氨酰，(6)亮氨酰，(8)苯丙氨酰，(9)脯氨酰，(10)丝氨酰，和(13)甘氨酰；A₃是氨酰基残基，选自：(2)天冬酰胺酰，(6)谷氨酰胺酰，(7)谷氨酰，(8)甘氨酰，(9)异亮氨酰，(10)亮氨酰，(12)正缬氨酰，(13)苯丙氨酰，(14)丝氨酰，(17)缬氨酰，(18)青霉胺基，和(19)胱氨酰；A₄是氨酰基残基，选自：(1)别-异亮氨酰，(2)甘氨酰，(3)异亮氨酰，(5)脱氢亮氨酰，(6)D-丙氨酰，(7)D-3-(萘-1-基)丙氨酰，(8)D-3-(萘-2-基)丙氨酰，(9)D-(3-吡啶基)-丙氨酰，(10)D-2-氨基丁酰，(11)D-别-异亮氨酰，(12)D-别-苏氨酰，(14)D-天冬酰胺酰，(15)D-天冬氨酰，(16)D-3-(3-苯并噻吩基)丙氨酰，(17)D-3-(4，4’-联苯)丙氨酰，(18)D-3-(3-氯苯基)丙氨酰，(19)D-3-(3-三氟甲苯基)丙氨酰，(20)D-3-(3-氰基苯基)丙氨酰，(21)D-3-(3，4-二氟苯基)丙氨酰，(22)D-瓜氨酰，(23)D-环己基丙氨酰，(24)D-环己基甘氨酰，(25)D-胱氨酰，(26)D-胱氨酰(S-叔丁基)，(27)D-谷氨酰胺酰，(28)D-谷氨酰，(29)D-组氨酰，(30)D-高异亮氨酰，(31)D-高苯丙氨酰，(32)D-高丝氨酰，(33)D-异亮氨酰，(34)D-亮氨酰，(36)D-赖氨酰，(37)D-甲硫氨酰，(38)D-新戊基甘氨酰，(39)D-正亮氨酰，(41)D-鸟氨酰，(42)D-青霉胺基，(43)D-青霉胺基(乙酰氨基甲基)，(44)D-青霉胺基(S-苄基)，(45)D-苯丙氨酰，(46)D-3-(4-氨基苯基)丙氨酰，(47)D-3-(4-甲苯基)丙氨酰，(48)D-3-(4-硝基苯基)丙氨酰，(49)D-3-(3，4-二甲氧苯基)丙氨酰，(50)D-3-(3，4，5-三氟苯基)丙氨酰，(52)D-丝氨酰，(53)D-丝氨酰(O-苄基)，(54)D-叔丁基甘氨酰，(55)D-噻吩基丙氨酰，(56)D-苏氨酰，(57)D-苏氨酰(O-苄基)，(58)D-色氨酰(D-tryptyl)，(59)D-酪氨酰(O-苄基)，(60)D-酪氨酰(O-乙基)，(61)D-酪氨酰，(62)D-缬氨酰；和(63)D-3-(4-氯苯基)丙氨酰；A₅是氨酰基残基，选自：(1)丙氨酰，(3)3-(萘-1-基)丙氨酰，(4)3-(萘-2-基)丙氨酰，(6)烯丙基甘氨酰，(7)谷氨酰胺酰，(8)甘氨酰，(10)高丝氨酰，(11)异亮氨酰，(12)赖氨酰(N-ε-乙酰)，(13)甲硫氨酰，(14)正缬氨酰，(15)辛基甘氨酰，(17)3-(4-羟甲苯基)丙氨酰，(18)脯氨酰，(19)丝氨酰，(20)苏氨酰，(21)色氨酰(tryptyl)，(22)酪氨酰，(26)D-苏氨酰，和青霉胺基；A₆是氨酰基残基，选自：(1)丙氨酰，(5)2-氨基丁酰，(6)烯丙基甘氨酰，(7)精氨酰，(8)天冬酰胺酰，(9)天冬氨酰，(10)瓜氨酰，(11)3-(环己基)丙氨酰，(12)谷氨酰胺酰，(13)谷氨酰，(14)甘氨酰，(19)异亮氨酰，(20)亮氨酰，(21)赖氨酰(N-ε-乙酰)，(23)甲硫氨酰(砜)，(24)甲硫氨酰(亚砜)，(25)甲硫氨酰，(26)正亮氨酰，(27)正缬氨酰，(28)辛基甘氨酰，(30)3-(4-甲酰胺苯基)丙氨酰，(31)炔丙基甘氨酰，(32)丝氨酰，(35)酪氨酰，(36)缬氨酰，(42)D-正缬氨酰，和(44)青霉胺基；A₇是氨酰基残基，选自：(1)丙氨酰，(2)烯丙基甘氨酰，(3)天冬氨酰，(4)瓜氨酰，(7)甘氨酰，(9)异亮氨酰，(11)亮氨酰，(12)赖氨酰(N-ε-乙酰)，(13)甲硫氨酰，(14)3-(萘-1-基)丙氨酰，(15)3-(萘-2-基)丙氨酰，(16)正缬氨酰，(17)苯丙氨酰，(18)脯氨酰，(19)丝氨酰，(21)色氨酰(tryptyl)，(22)酪氨酰，和(25)D-异亮氨酰；A₈是氨酰基残基，选自：(1)2-氨基-4-[(2-氨基)-嘧啶基]丁酰基，(2)丙氨酰(3-胍基)，(3)丙氨酰(3-吡咯烷基脒基)，(4)丙氨酰[4-哌啶基(N-脒基)]，(5)精氨酰，(6)精氨酰(NGNG’二乙基)，(7)瓜氨酰，(8)3-(环己基)丙氨酰(4-N’-异丙基)，(9)甘氨酰[4-哌啶基(N-脒基)]，(10)组氨酰，(11)高精氨酰，(12)赖氨酰，(13)赖氨酰(N-ε-异丙基)，(14)赖氨酰(N-ε-烟酰)，(15)正精氨酰，(16)鸟氨酰(N-δ-异丙基)，(17)鸟氨酰(N-δ-烟酰)，(18)鸟氨酰[N-δ-(2-咪唑啉基)]，(19)[(4-氨基(N-异丙基)甲基)苯基]丙氨酰，和(20)3-(4-胍基苯基)丙氨酰；A₉是氨酰基残基，选自：(1)2-氨基-丁酰，(2)2-氨基-异丁酰，(3)高脯氨酰，(4)4-羟脯氨酰，(7)苯丙氨酰，(8)脯氨酰，(11)1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羰基，(14)D-丙氨酰，和(15)D-脯氨酰；以及A₁₀选自：(1)羟基(2)氮杂甘氨酰胺，(3)D-丙氨酰胺，(4)D-丙氨酰乙酰胺，(5)甘氨酰胺，(6)甘氨酰乙酰胺，(7)肌氨酰胺，(8)丝氨酰胺，(9)D-丝氨酰胺，(10)下式表示的基团：和(11)式-NH-R⁴表示的基团；其中：s是选自0和1的整数，R²选自氢、烷基和6元环烷基；R³选自氢、羟基、烷基、烷氧基和含有1个氮的6元环，条件是当R³为羟基或烷氧基时s不为0；和R⁴选自氢和羟基。