脯氨酸衍生物及其医药用途

摘要

本发明提供一种化合物，具有DPP-IV阻断作用的治疗效果，并且能够满足医药品的要求。本发明人等发现在以式(I)∴[式中各符号与说明书中所述一致。]表示的脯氨酸的γ位引入取代基地衍生物具有较强的DPP-IV阻断作用，并且通过进一步提高其安全性而完成了本发明。

主权项

1.一种L-脯氨酸衍生物或其医药上许可的盐，是以通式(I)表示：式中：X表示-NR¹R²，其中R¹、R²，可以相同或者不同，各自独立表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，或可以相互结合形成可以各自含有1～2个氮原子或氧原子的杂环，进而在该杂环上可以含有取代基的芳香环可以缩和，或该杂环还可以是螺环；-NR³COR⁴，其中R³、R⁴，可以相同或者不同，各自独立表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基或杂芳基烷基；-NR⁵CONR⁶R⁷或-NR⁵CH₂CH₂NR⁶R⁷，其中R⁵、R⁶、R⁷，可以相同或者不同，各自独立表示氢原子、烷基、酰基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，或R⁶、R⁷可以相互结合形成可以各自含有1～2个氮原子或氧原子的杂环，进而在该该杂环上可以含有取代基的芳香环可以缩和；-NR⁸SO₂R⁹，其中R⁸、R⁹，可以相同或者不同，各自独立表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；-OR¹⁰或-OCOR¹¹，其中R¹⁰、R¹¹，可以相同或者不同，各自独立表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；Y表示CH₂或S，Z表示氢原子或氰基，另外，在所述基团中，烷基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基及杂环基可以各自含有取代基，其中：烷基是指碳数为1～8的直链状或支链状烷基；酰基是指碳数为1～8的直链状或支链状酰基；环烷基是指碳数为3～7的环烷基；环烷基烷基是指其环烷基部分与上述相同，其烷基部分碳数为1～3的直链状或支链状的环烷基；芳基是指苯基或萘基；芳基烷基是指芳基部分与上述相同，其烷基部分碳数为1～3的直链状或支链状烷基，芳基链烯基，其芳基部分与上述相同，其链烯基部分碳数为2～3的直链状或支链状链烯基；杂芳基是指含有碳原子及1～4个选自O、S和N的杂原子的5～6员环基，或由其衍生的含有8～10个环原子的邻位融合的二环式杂芳基；杂芳基烷基是指杂芳基部分与上述相同，其烷基部分碳数为1～3的直链状或支链状烷基，杂环基是指含有碳原子及至少一个氮原子，进而也可以含有O或S杂原子，可以是饱和的也可以是不饱和的，为单环的4～7员环基或螺环的10～11员环，可以含有取代基的芳香环是指苯环或吡啶环；所述取代基为卤原子、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、烷基、烷氧基、烷硫基、甲酰基、酰氧基、羰基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-哌啶基、2-吗啉代乙基、3-吡啶甲基、芳基烷基、-COOR_a、-CH₂COOR_a、-OCH₂COOR_a、-CONR_bR_c、-CH₂CQNR_bR_c，其中Q为＝O或＝S、-OCH₂CONR_bR_c、-COO(CH₂)NR_eR_f、-SO₂T₁、-CONR_dSO₂T₁、-NR_eR_f、-NR_gCHO、-NR_gCOT₂、-NR_gCOOT₂、-NR_gCONR_iR_j、-NR_kSO₂T₃、-SO₂NR₁R_m、-SO₂NR_nCOT₄、甲二氧基、环氧乙基，这些取代基可以进一步被取代基取代，其中：烷氧基为碳数为1～8的直链状或支链状烷氧基，烷硫基为碳数为1～8的直链状或支链状烷硫基，酰氧基为碳数为1～8的直链状或支链状酰氧基，R_a～R_n表示氢原子、与上述相同的烷基、与上述相同的芳基烷基，在-NR_bR_c、-NR_eR_f、-NR_iR_j、-NR_lR_m中的R_b与R_c、R_e与R_f、R_i与R_j、R_l与R_m可以分别相互结合形成分别含有1～2个氮原子或氧原子的杂环，进而在该杂环上可以含有取代基的芳香环还可以缩和，与上述相同，这些可以由所述取代基取代，另外，-NRR_eR_f可以表示含有＝O的杂芳基，T₁～T₄表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或卤代烷基，这些可以被所述取代基取代。