作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制物用作抗癌和抗增生剂的酰基氨基脲化合物

摘要

本发明是关于如式(I)的新型茚并[1，2－c]吡唑－4－酮化合物的合成，该化合物是一类已知为细胞周期蛋白依赖性激酶的酶类的有效抑制剂，它与催化亚基cdk1－7和它们的已知为细胞周期蛋白A－G的调节亚基相关。本发明也提供了通过施用这些化合物的一种或者它们的一种药学上可以接受的盐形式的治疗有效剂量来治疗癌症和其它的增生性疾病的一种新方法。作为选择，可以通过施用本发明化合物的一种和一种或多于一种的其他已知的抗癌或者抗增生剂的治疗有效组合来治疗癌症和其它的增生性疾病。

主权项

1.根据式(I)的化合物：或其立体异构体或药学上可接受的盐形式，其中：X选自：O，S，和NR；R选自：H，C_1-4烷基和NR⁵R^5a；R¹选自：H，用0-3R^c取代的C_1-10烷基，用0-3R^c取代的C_2-10链烯基，用0-3R^c取代的C_2-10炔基，C_2-10烷氧基，-NHR⁴，用0-5R^a取代的C_3-10碳环，和，含有选择自O，N，和S的1-4个杂原子和用0-5R^b取代的3-10元杂环；R²选自：H，用0-3R^c取代的C_1-10烷基，用0-3R^c取代的C_2-10链烯基，用0-3R^c取代的C_2-10炔基，-(CF₂)_mCF₃，用0-5R^a取代的C_3-10碳环，和，含有选自O，N，和S的1-4个杂原子和用0-5R^b取代的3-10元杂环；R³选自：H，卤素，-CN，NO₂，C_1-4卤代烷基，NR⁵R^5a，NR⁵N^R5R^5a，NR⁵C(O)OR⁵，NR⁵C(O)R⁵，＝O，OR⁵，COR⁵，CO₂R⁵，CONR⁵R^5a，NHC(O)NR⁵R^5a，NHC(S)NR⁵R^5a，SO₂NR⁵R^5a，SO₂R^5b，C_1-4烷基，苯基，苄基，用1-3R^c取代的C_1-4烷基，由任选0-3R⁶取代的C_2-10链烯基取代的C_5-10烷基，用0-3R⁶取代的C_2-10炔基，-(CF₂)_mCF₃，用0-5R⁶取代的C_3-10碳环，含有选自O，N，和S的1-4个杂原子和用0-3R⁶取代的5-10元杂环；和假如R³是苯基，那么它被1-5R^a取代；R⁴每次出现都独立地选自：H，-CN，C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，NR³R^3a，NR³C(O)OR³，NR³C(O)R³，OR³，COR³，CO₂R³，CONR³R^3a，NHC(O)NR³R^3a，NHC(S)NR³R^3a，SO₂NR³R^3a，SO₂R^3b，用0-5R^a取代的C_3-10碳环，含有选自O，N，和S的1-4个杂原子和用0-3R³取代的5-10元杂环；假如存在至少一个R³的话，那么这个R³选自：用1-3R⁶取代的C_1-4烷基，由任选0-3R⁶取代的C_2-10链烯基取代的C_5-10烷基，用0-3R⁶取代的C_2-10炔基，-(CF₂)_mCF₃，用0-5R⁶取代的C_3-10碳环，含有选自O，N，和S的1-4个杂原子和用0-3R⁶取代的5-10元杂环；R^a每次出现都独立地选自：卤素，-CN，N₃，NO₂，C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，NR³R^3a，＝O，OR³，COR³，CO₂R³，CONR³R^3a，NHC(O)NR³R^3a，NHC(S)NR³R^3a，NR³C(O)OR³，NR³C(O)R³，SO₂NR³R^3a，SO₂R^3b，含有选自O，N，和S的1-4个杂原子的5-10元杂环；可选择地，当两个R^a存在于两个相邻的碳原子时，它们结合形成-OCH₂O-或-OCH₂CH₂O-；R^b每次出现都独立地选自：卤素，-CN，NO₂，C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，NR³R^3a，NR³C(O)OR³，NR³C(O)R³，OR³，COR³，CO₂R³，CONR³R^3a，NHC(O)NR³R^3a，NHC(S)NR³R^3a，SO₂NR³R^3a，SO₂R^3b；R^c每次出现都独立地选自：卤素，-CN，NO₂，C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，NR³R^3a，NR⁵NR⁵R^5a，NR³C(O)OR³，NR³C(O)R³，＝O，OR³，COR³，CO₂R³，CONR³R^3a，NHC(O)NR³R^3a，NHC(S)NR³R^3a，SO₂NR³R^3a，SO₂R^3b，用0-5R^a取代的C_3-10碳环，含有选自O，N，和S的1-4个杂原子和用0-3R³取代的5-10元杂环；R^3a选自：H，C_1-4烷基，苯基，苄基；可选择地，R³和R^3a，还有它们所连接的氮原子，一起形成环中有4-8个原子的杂环，该杂环中含有额外的0-1个N，S，或O原子和用0-3R^3c取代；R^3b选自：H，C_1-4烷基，苯基和苄基；R^3c每次出现都独立地选自：卤素，-CN，N₃，NO₂，C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，NR³R^3b，＝O，OR³，COR³，CO₂R³，CONR³R^3b，NHC(O)NR³R^3b，NHC(S)NR³R^3b，NR³C(O)OR³，NR³C(O)R³，SO₂NR³R^3b，SO₂R^3b，含有选自O，N，和S的1-4个杂原子的5-10元杂环；R⁵独立地选自：H，C_1-4烷基，苯基，苄基；R^5a独立地选自：H，C_1-4烷基，苯基，苄基；R^5b独立地选自：H，C_1-4烷基，苯基，苄基；R⁶每次出现都独立地选自：卤素，-CN，NO₂，C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，NR⁵R⁵，NR⁵NR⁵R^5a，NR⁵C(O)OR⁵，NR⁵C(O)R⁵，＝O，OR⁵，COR⁵，CO₂R⁵，CONR⁵R^5a，NHC(O)NR⁵R^5a，NHC(S)NR⁵R^5a，SO₂NR⁵R^5a，SO₂R^5b，用0-5R^a取代的C_3-10碳环，含有选择自O，N，和S中的1-4个杂原子和用0-3R⁵取代的5-10元杂环；m选自0，1，2和3。