制备晶体N－亚胺甲基沙钠霉素一水合物(亚胺培南一水合物)的方法

摘要

本发明涉及一种成本经济且有商业价值的制备结构式I的晶体N－亚胺甲基沙钠霉素一水合物(亚胺培南一水合物)的方法。

主权项

1.一种制备结构式I的晶体N-亚胺甲基沙钠霉素一水合物(亚胺培南)的方法式I这种方法包括(a)活化结构式II的酮酸酯化合物式II其中，p是氢或保护基团，在合适的仲胺存在下，在合适的作为溶剂的N-取代的内酰胺或N，N-双取代的酰胺中，任选地和惰性有机溶剂合用，以获得结构式III化合物式III其中，X是OP(O)(OR)2或OS(O)2R，R是C1-6烷基、C1-6烷芳基、芳基或全氟的C1-6 烷基；术语烷基是指直链或支链且当尺寸足够时可以是环状的，优选的直链或直链的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基，优选的环烷基包括环丙基、环戊基、环己基和环丙基甲基；术语芳基是指包括苯基、取代的苯基和萘基的芳香环，芳基可以被1-3个独立选自卤素、烷基和卤代的低级烷基的取代基取代，其中的烷基有上述同样的定义，(b)在仲胺存在下，在作为溶剂的N-取代的内酰胺或N，N-双取代的酰胺中，使结构式III的活化的酮酸酯和2-氨基乙硫醇(巯基乙胺)或其盐原位反应以得到结构式IV的沙钠霉素酯式IV其中，p、N-取代的内酰胺和N，N-双取代的胺有上述同样的含义，(c)在仲胺存在下，在N-取代的内酰胺或N，N-双取代的酰胺中使结构式IV的沙钠霉素酯和亚胺甲酸苄酯盐酸盐(C6H5CH2OCH＝NH2+Cl-)原位反应以得到结构式V的脒羧酸酯(封闭的N-亚胺甲基沙钠霉素)式V其中，p、N-取代的内酰胺和N，N-双取代的胺有上述同样的含义，(d)将结构式V的封闭的N-亚胺甲基沙钠霉素氢化，以在溶液中产生N-亚胺甲基沙钠霉素(亚胺培南)，并对含有反应混合物的溶液进行二价阴离子层析，然后在醇或酮共溶剂存在下进行结晶以生产结构式I的高纯度的晶体N-亚胺甲基沙钠霉素一水合物(亚胺培南一水合物)。