一种制备O－取代磺酰酪氨酸类化合物的方法

摘要

本发明提供了一种制备O－取代磺酰酪氨酸类化合物的方法，尤其是纤维蛋白原受体拮抗剂盐酸替罗非班(Tirofiban Hydrochloride)的新制备方法。本法采用4－乙烯基吡啶与丙二酸二乙酯经加成、水解、脱羧、还原、氯化，制备(4－吡啶基)－4－氯丁烷，再与N－取代－L－磺酰酪氨酸甲酯在氢氧化锂存在下醚化后加氢，制得盐酸替罗非班。本法大大提高了盐酸替罗非班工业化生产的可行性。

主权项

1、一种制备下式化合物的方法：其中：R¹为含有1或2个杂原子的饱和或不饱和六元杂环，其中的杂原子为N或NR⁶，其中R⁶为氢或C_1-10烷基；R⁴为芳基，C_1-10烷基或C_4-10芳烷基；X＝0，1；Y＝0，1；该方法包括如下步骤：将(1-1)和丙二酸二乙酯在醇钠存在下反应，然后水解，酸化，加热脱CO₂，得相应的酸(1-2)。(1-2)在无水THF中用LiAlH₄还原得对应的醇。(1-3)在盐酸中，充HCl至饱合，在缓慢充HCl的条件下回流24小时，浓缩除去大部分盐酸，加水稀释，放冷后用Na₂CO₃中和，得(1-4)L-酪氨酸(1-5)在甲醇中与二氯亚砜反应得L-酪氨酸甲酯的盐酸盐(1-6)。L-酪氨酸甲酯盐酸盐(1-6)经吡啶中和后，与正丁基磺酰氯在氩保护下进行磺酰化反应，制得相应的磺酰胺(1-7)。将(1-7)溶于含有LiOH的DMSO/H₂O(1-8)(4∶1)的溶液中室温反应3小时后，加入(1-4)和适量的KI，在适宜的温度下进行O-烷基化反应得(1-8)。