| 主权项 |
1.一种通式I化合物: 其中 X指-O-,-CH2-,-O-C1-C3-伸烷基或-O-CH2-CH2-O-; R1指氢或甲基; R2指氢或甲基; R3指氢; R4指氢或甲基; R5指氢或甲基; R6指甲基; R7指苯基,视需要以R9及R10取代的,其可相同或相异; R8指氢; R9指氢,甲基,氟,氯或氰基; R10指氢,甲基,氟,氯或氰基; 视需要是个别光学异构物的形式,个别对映体或外 消旋物混合物形式,以及是自由态硷或与药理上可 接受的酸所成的酸加成盐的形式。2.根据申请专 利范围第1项之通式I化合物,其系为自由态硷形式 或与药理上可接受的酸所成的酸加成盐的形式的( -)-(1R,2''S)-2-(2''-基氧基)丙基-4'-羟基-5,9,9-三甲 基-6,7-苯并吗吩烷。3.根据申请专利范围第1项之 通式I化合物,其系为自由态硷形式或与药理上可 接受的酸所成的酸加成盐的形式的(-)-(1R,2''S)-2-[2' ''-6'''-二氟基)氧基]丙基-4'-羟基-5,9,9-三甲基-6,7 -苯并吗吩烷。4.一种制备通式5之降苯并吗吩烷的 方法, 其特点在于 a)以o-甲氧基氯基氯20与溴化苯并啶21反应 制得四氢啶22 及 b)将此四氢啶衍生物重排制得N-基苯并吗吩烷 23 及 c)将此胺基氮脱基制得甲氧基苯并吗吩烷24 及 d)将此酚醚24裂解并分离出降苯并吗吩烷55.一种制 备通式I化合物之方法 其中 X指-O-,-CH2-,-O-C1-C3-伸烷基或-O-CH2-CH2-O-; R1指氢或甲基; R2指氢或甲基; R3指氢; R4指氢或甲基; R5指氢或甲基; R6指甲基; R7指苯基,视需要以R9及R10取代的,其可相同或相异; R8指氢; R9指氢,甲基,氟,氯或氰基; R10指氢,甲基,氟,氯或氰基; 其特点在于 a)将通式32之基氰,其中R30指C1-C4-烷基,与通式33 之卤羧酸酯,其中R40指C1-C8-烷基或基,在有烷基 卤素矽烷,较佳是三烷基氯矽烷,最佳是三甲基氯 矽烷,及锌粉之存在下在惰性溶剂,较佳是醚,或在 卤素烃属,最佳是二氯甲烷,内在有对亚胺基有选 择性还原反应的还原剂,较佳是在有硷金属硼氢化 物衍生物之存在下,最佳是在有氰基硼氢化钠之存 在下行Reformatsky反应,并分离生成之通式34之羧酸 酯衍生物 及 b)将通式34羧酸酯衍生物与丙烯酸酯,其中醇成分R 50指C1-C8-烷基或基,在对反应条件为惰性的溶剂 内,较佳是烷醇,最佳是乙醇内行Michael加成反应,并 分离生成之式35之Michael加成产物, 及 c)将这样制得的通式35羧酸二酯衍生物于惰性溶剂 ,较佳是脂肪族或芳香族烃属,特佳是甲苯内在有 硷性反应化合物之存在下,较佳是在有硷金属烷氧 化物,特别是分支的或不分支的C1-C4-烷醇,最佳是 在有第三-丁氧化钾之存在下行Dieckmann氏酯缩合反 应,并分离生成之通式36六氢啶酮衍生物 及 d)在酸或硷条件下将六氢啶酮衍生物皂化及脱 羧基化,较佳是在有硷金属氢氧化物或无机酸之存 在下,最佳是有氢氧化钠之存在下于极性溶剂或溶 剂混合物内,较佳是在直链或支链C1-C4-烷醇及水的 混合物内,最佳是在乙醇/水混合物内加热,制得对 应的通式37六氢啶酯衍生物,然后分离,并视需要 用酸制成对应的酸加成盐,然后分离 及 e)如有必要,将这样制得的立体异构物混合物溶于 对对映体分离为惰性的反应介质内,视需要是在释 出对映体的自由态硷之后,与适宜的适于与对映体 混合物的立体异构物生成盐的立体异构物合并,以 适宜的活性酸分离出加成盐形式的所需立体异构 物 及 f)在分离出纯对映体酸加成盐后,将这样制得的纯 立体异构物38'或38''或异构物混合物38在惰性溶剂 内以产生CH2=或CH3-CH=基团的Wittig试剂行Wittig反应, 较佳是使用乙基三苯基鏻卤素化物或用甲基三苯 基鏻卤素化物,最佳是用溴化甲基三苯基鏻或溴化 乙基三苯基鏻,在有硷性反应化合物之存在下,较 佳是在有硷金属烷氧化物之存在下,最佳是在有第 三-丁氧化钾之存在下,于惰性反应介质内,较佳是 于环形醚内,最佳是于四氢喃内反应,并视需要 以酸加成盐的形式分离出反应产物39或对应的立 体异构物 及 g)视需要先由其酸加成盐释出由Wittig反应制得的 烯39后,将型39之自由态硷溶于有机溶剂内,较佳是 溶于卤素化的烃属内,最佳是溶于二氯甲烷内,于 六氢啶氮上用甲醯化剂行甲醯化,较佳是用正- 丁基甲酸酯,然后分离型40反应产物或对应的立体 异构物 及 h)将这样制得的甲醯基化合物40,或对应的立体异 构物,与无机酸或与路易士酸反应,较佳是氯化铵( III),溶于惰性溶剂内的,较佳是溶于卤素化的烃属 内的,最佳是溶于二氯甲烷内的,然后分离由此反 应产生的型41环化产物 及 i)将环化反应生成的苯并吗吩烷衍生物溶于极性 溶剂,较佳是C1-C4-烷醇,最佳是正-丙醇内,与酸性反 应的化合物反应,较佳是与无机酸水溶液反应,最 佳是与浓盐酸反应,然后视需要以其酸加成盐的形 式分离出型42之去甲醯化的新苯并吗吩烷 及 j)如果尚未分离立体异构物,则与此阶段以习用方 式分离立体异构物,待释出自由态的苯并吗吩烷硷 后,用酸性反应化合物裂解酚醚,较佳是用无机酸, 最佳是用氢溴酸,然后分离型43裂解产物 k)然后用型42苯并吗吩烷: 与型Z-CHR8-R'化合物反应,其中Z指二级胺基取代的 离去基,较佳是卤素如氯,溴,碘,或有机磺酸盐,较 佳是三氟甲烷磺酸盐,R'指-CR1R2XR7, 或 与型YC(O)R'化合物反应,其中Y指二级胺基取代的离 去基,较佳是卤素如氯,溴,碘,或有机磺酸盐,较佳 是三氟甲烷磺酸盐,R'指-CR1R2XR7,然后将羰基化合物 还原成化合物(-)-2xx(如上述) 或 与通式HC(O)-R'之醛反应,其中R'指-CR1R2XR7,再将生成 之Schiff硷26还原成化合物(-)-2xx(如上述) 及 l)视需要于亲电子取代架构内引入取代基R36.一种 用作伏特依赖性钠管道阻断剂之医药组合物,其特 点在于其含根据申请专利范围第1至3项中任一项 之化合物及其酸加成盐以及习用的佐剂及载剂。7 .根据申请专利范围第6项之医药组合物,其特点在 于其调配成供输液用的溶液。8.根据申请专利范 围第7项之医药组合物,其特点在于其活性物质含 量,以医药制剂总质量位基准,为0.001至20%重量比。 9.根据申请专利范围第8项之医药组合物,其特点在 于其活性物质含量,以医药制剂总质量位基准,为0. 001至10%重量比。10.根据申请专利范围第9项之医药 组合物,其特点在于其活性物质含量,以医药制剂 总质量位基准,为0.01至5%重量比。11.根据申请专利 范围第6项之医药组合物,其系用于治疗各种原因 的脑缺血,神经变性疾病,癫痫,血糖过低,缺氧,组 织缺氧,脑损伤,脑水肿,脑中风,产期窒息,肌萎缩 性侧索硬化,杭亭顿氏病,爱兹海默氏病,帕金森氏 病,二极性疾病,燥郁症,张力过低,心肌梗塞,心率 疾病,心绞痛,痛,麻醉及局部麻醉。 |
