取代的吡啶和哒嗪化合物及其药物用途

摘要

选定的新的取代吡啶和哒嗪化合物对于预防和治疗疾病,例如TNF－α、IL－1β、IL－6和/或IL－8介导的疾病,以及其它疾病如癌症、疼痛和糖尿病,是有效的。本发明包括新化合物,它的类似物、前药和可药用盐,药物组合物及预防和治疗包括炎症、癌症、疼痛、糖尿病等的疾病和其它病症的方法。本发明还涉及制备这类化合物的方法及这些方法中用到的中间体。

主权项

1．一种下式化合物或其可药用盐其中W是R₁、R₂、O或N-R₃；A和Q彼此独立地是R₁₁或R₁₂；X是N或C-H；J是N-R₃、N、C-R₁或C-R₂，条件是，X或J中至少一个是N或N-R₃；以及当W是R₁时，则a是一个双键，b是一个单键，而且J不是N-R₃或C-R₁；当W是R₂时，则a是一个双键，b是一个单键，J不是N-R₃或C-R₂；当W是O或N-R₃时，则a是一个单键，b是一个双键，J是N-R₃；R₁是-Z-Y或-Y；各R₃独立地是氢或-Z-Y；条件是，R₁、R₂和R₃中的芳基、杂芳基、环烷基和杂环基的总数为0-3；R₂是(1)氢、卤素、三氟甲基、氰基、-C(O)-OR₂₁或-C(O)-NR₅R₂₁基团；(2)烷基，它可任选地被以下基团取代：(a)1-2个氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基或烷硫基，和(b)一个杂环基、芳基或杂芳基，它们可任选地被1-3个氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、卤素、烷基、羧基、甲酰胺基、三氟甲氧基或三氟甲基取代；或者是(3)可任选被1-3个以下基团取代的芳基或杂芳基：氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、卤素、烷基、羧基、甲酰胺基、三氟甲氧基或三氟甲基；Z独立地是(1)烷基、链烯基或炔基，它们可任选地被以下基团取代：(a)1-3个氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基或卤素，和(b)1-2个杂环基、芳基或杂芳基；或(2)杂环基、芳基或杂芳基；其中杂环基可任选地被1-3个氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基、芳烷基、杂芳基烷基或卤代烷基取代；芳基和杂芳基可任选地被1-3个氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、卤素、烷基或卤代烷基取代；各Y独立地是(1)氢；(2)卤素或硝基；(3)-C(O)-R₂₀、-C(O)-OR₂₁、-C(O)-NR₅R₂₁或-C(NR₅)-NR₅R₂₁基团；(4)-OR₂₁、-O-C(O)-R₂₁、-O-C(O)-NR₅R₂₁或-O-C(O)-NR₂₂-S(O)₂-R₂₀基团；(5)-SR₂₁、-S(O)-R₂₀、-S(O)₂-R₂₀、-S(O)₂-NR₅R₂₁、-S(O)₂-NR₂₂-C(O)-R₂₁、-S(O)₂-NR₂₂-C(O)-OR₂₀或-S(O)₂-NR₂₂-C(O)-NR₅R₂₁基团；或(6)-NR₅R₂₁、-NR₂₂-C(O)-R₂₁、-NR₂₂-C(O)-OR₂₀、-NR₂₂-C(O)-NR₅R₂₁、-NR₂₂-C(NR₅)-NR₅R₂₁、-NR₂₂-S(O)₂-R₂₀或-NR₂₂-S(O)₂-NR₅R₂₁基团；各R₅独立地是(1)氢；(2)任选被1-3个氨基、烷氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、-SO₃H或卤素取代的烷基、链烯基或炔基；或(3)任选被1-3个氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基或卤代烷基取代的芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基或环烷基烷基；各R₂₀独立地是(1)烷基、链烯基或炔基，它们可任选地被1-3个以下基团取代：氨基，烷氨基，二烷基氨基，烷酰氨基，烷氧基羰基氨基，N-(烷氧羰基)-N-(烷基)氨基，氨基羰基氨基，烷基磺酰氨基，羟基，烷氧基，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤素，或者可任选被1-3个氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷酰基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤素、烷基或卤代烷基取代的芳基烷氧基、芳基烷硫基、芳基烷磺酰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；(2)任选被1-3个氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基或卤代烷基取代的杂环基；或(3)任选被1-3个氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷氧羰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、卤素、叠氮基、烷基或卤代烷基取代的芳基或杂芳基；各R₂₁独立地是氢或R₂₀；各R₂₂独立地是(1)氢；(2)烷基，它可任选地被杂环基、芳基或杂芳基取代，这些取代基又可任选地被1-3个氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氰基、卤素、烷基或卤代烷基取代；或(3)杂环基、芳基或杂芳基，它们可任选地被1-3个氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氰基、卤素、烷基或卤代烷基取代；R₁₁是芳基或除“N”-杂芳基之外的杂芳基，R₁₂是“N”-杂芳基，其中芳基、杂芳基和“N”-杂芳基可任选地被1-3个以下基团取代：(1)R₃₀；(2)卤素或氰基；(3)-C(O)-R₃₀、-C(O)-OR₂₉、-C(O)-NR₃₁R₃₂或-C(NR₃₁)-NR₃₁R₃₂基团；(4)-OR₂₉、-O-C(O)-R₂₉、-O-C(O)-NR₃₁R₃₂或-O-C(O)-NR₃₃-S(O)₂-R₃₀基团；(5)-SR₂₉、-S(O)-R₃₀、-S(O)₂-R₃₀、-S(O)₂-NR₃₁R₃₂、-S(O)₂-NR₃₃-C(O)-R₃₀、-S(O)₂-NR₃₃-C(O)-OR₃₀或-S(O)₂-NR₃₃-C(O)-NR₃₁R₃₂基团；或(6)-NR₃₁R₃₂、-NR₃₃-C(O)-R₂₉、-NR₃₃-C(O)-OR₃₀、-NR₃₃-C(O)-NR₃₁R₃₂、-NR₃₃-C(NR₃₁)-NR₃₁R₃₂、-NR₃₃-S(O)₂-R₃₀或-NR₃₃-S(O)₂-NR₃₁R₃₂基团；条件是，R₁₁和R₁₂上取代的芳基、杂芳基、环烷基和杂环基的总数均为0-1；各R₃₀独立地是(1)烷基、链烯基或炔基，它们可任选地被1-3个以下基团取代：-NR₃₁R₃₁，-CO₂R₂₃，羟基，烷氧基，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，氰基，卤素，或者可任选被1-3个氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氰基、卤素、烷基或卤代烷基取代的芳基烷氧基，芳基烷硫基，芳烷基磺酰基，杂环基，芳基或杂芳基；(2)杂环基，它可任选地被1-3个氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或卤代烷基取代；或(3)芳基或杂芳基，它们可任选地被1-3个氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、卤素、烷基或卤代烷基取代；R₂₉独立地是氢或R₃₀；各R₃₁独立地是(1)氢；(2)可任选地被环烷基、芳基、杂环基或杂芳基取代的烷基，上述取代基又可任选地被1-3个氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或卤代烷基取代；(3)芳基、杂芳基、杂环基或环烷基，它们可任选地被1-3个氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或卤代烷基取代；各R₃₂独立地是(1)氢；(2)任选被环烷基、芳基、杂环基或杂芳基取代的烷基，上述取代基可任选地被1-3个氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或卤代烷基取代；或(3)芳基、杂芳基、杂环基或环烷基，它们可任选地被1-3个氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或卤代烷基取代；和各R₃₃独立地是(1)氢；(2)任选被杂环基、芳基或杂芳基取代的烷基，该杂环基、芳基或杂芳基可任选地被1-3个氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或卤代烷基取代；并且条件是，当X是C-H时，则Q不是苯基；而且当X是N和J是C-H时，A不是4-(甲磺酰基)苯基、4-(氨磺酰基)苯基、4-(三氟甲基羰基氨磺酰基)苯基或4-(甲基氨磺酰基)苯基。