具有免疫抑制活性的大环内酯的制备方法

摘要

式I通式结构的O-杂芳基，O-烷基杂芳基，O-链烯基杂芳基和O-炔基杂芳基大环内酯。由合适的前体通过环己基环的C-3″和/或C-4″的烷基化和/或芳基化制备。这些大环内酯免疫抑制剂用于哺乳动物宿主以治疗自体免疫疾病，感染疾病，防止异体器官移植排斥和/或有关的痛苦、疾病、不适。

主权项

1、式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐： 其中：R¹选自： (1)杂芳基， (2)取代杂芳基，其中取代基为X、Y和Z； (3)杂芳基-C_1-10烷基； (4)取代杂芳基-C_1-10烷基，其中杂芳基是被X、Y和Z所取代的，以及烷基部分可被一个或多个选自下述基团的取代基所取代： (a)羟基， (b)氧代， (c)C_1-6烷氧基， (d)芳基-C_1-3烷氧基， (e)取代芳基-C_1-3烷氧基，其中芳基上的取代基为X、Y和Z， (f)未取代或取代的芳氧基，其中芳基上的取代基是X、Y和Z， (g)-OCO-C_1-6烷基， (h)-NR⁶R⁷，其中R⁶和R⁷各选自： (i)氢， (ii)未取代的或具有一个或多个选自下述取代基的取代C_1-10烷基： (a′)芳基，是未取代的或被X、Y和Z所取代的， (b′)杂芳基，是未取代的或被X、Y和Z所取代的， (c′)-OH， (d′)C_1-6烷氧基， (e′)-CO₂H， (f′)-CO₂-C_1-6烷基， (g′)-C_3-7环烷基，和 (h′)-OR¹¹(iii)未取代的或被一个或多个选自下述基团的取代基取代的C_3-10链烯基， (a′)芳基，是未取代的或被X、Y和Z取代的， (b′)杂芳基，是未取代的或被X、Y和Z所取代的， (c′)-OH， (d′)C_1-6烷氧基， (e′)-CO₂H， (f′)-CO₂-C_1-6烷基， (g′)-C_3-7环烷基，和 (h′)-OR¹¹(iv)或者其中的R⁶和R⁷与其相连的N形成未取代的或取代的3-7节杂环，其中可包括有独立地选自O、S(O)p、NR¹⁴的一个或两个其它杂原子，其中R¹⁴为氢或未取代的或由苯基取代的C_1-6烷基，P是0、1或2， (i)-NR⁶CO-C_1-6烷基-R⁷，其中R⁶和R⁷如上文定义， (j)-NR⁶CO₂-C_1-6烷基-R⁷， (k)-NR⁶CONR⁶R⁷， (l)-OCONR⁶R⁷， (m)-COOR⁶， (n)-CHO， (o)芳基， (p)取代芳基，其中的取代基为X、Y和Z， (q)-OR¹¹， (r)-S(O)p-C_1-6烷基； (5)杂芳基-C_1-10烷基，其中有一个或多个烷基碳原子被选自下述的基团所取代：-NR⁶-，-O-，-S(O)p-，-CO₂-，-O₂C-，-CONR⁶-，-NR⁶CO-，-NR⁶CONR⁷-； (6)取代的杂芳基-C_1-6烷基，其中有一个或多个烷基碳原子被选自下述的基团所取代：-NR⁶-，-O-，-S(O)p-，-CO₂-，-O₂C-，-CONR⁶-，-NR⁶CO-，和-NR⁶CONR⁷-，杂环基由X、Y和Z所取代，以及烷基可被一个或多个选自下述基团的取代基取代： (a)羟基， (b)氧代， (c)C_1-6烷氧基， (d)芳基-C_1-3烷氧基， (e)取代芳基-C_1-3烷氧基，其中芳基上的取代基为X、Y和Z， (f)未取代或取代的芳氧基，其中芳基上的取代基为X、Y和Z， (g)-OCO-C_1-6烷基， (h)-NR⁶R⁷，其中R⁶和R⁷如上文定义， (i)-NR⁶CO-C_1-6烷基-R⁷， (j)-NR⁶CO-C_1-6烷基-R⁷， (k)-NR⁶CONR⁶R⁷， (l)-OCONR⁶R⁷， (m)-COOR⁶， (n)-CHO， (o)芳基， (p)取代芳基，其中的取代基为X、Y和Z， (q)-OR¹¹，和 (r)-S(O)p-C_1-6烷基； (7)杂芳基-C_3-10链烯基，其中链烯基含有1-4个双键； (8)杂芳基-C_3-10链烯基，其中链烯基含有1-4个双键，以及其中有一个或多个烷基碳原子被选自下述的基团代替：-NR⁶-，-O-，-S(O)p-，-CO₂-，-O₂C-，-CONR⁶-，-NR⁶CO-，和-NR⁶CONR⁷-； (9)取代的杂芳基-C_3-10链烯基，其中链烯基含有1-4个双键且其中一个或多个烷基碳原子被选自下述的基团代替：-NR⁶-，-O-，-S(O)p-，-CO₂-，-O₂C-，-CONR⁶-，-NR⁶CO-，和-NR⁶CONR⁷-，杂芳基被X、Y和Z取代，以及烷基可被一个或多个选自下述基团的取代基取代： (a)羟基， (b)氧代， (c)C_1-6烷氧基， (d)芳基-C_1-3烷氧基， (e)取代的芳基-C_1-3烷氧基，其中芳基上的取代基是X、Y和Z， (f)未取代或取代的芳氧基，其中芳基上的取代基是X、Y和Z， (g)-OCO-C_1-6烷基， (h)-NR⁶R⁷，其中R⁶和R⁷如上文定义， (i)-NR⁶CO-C_1-6烷基，其中R⁶如上文定义， (j)-NR⁶CO₂-C_1-6烷基， (k)-NR⁶CONR⁶R⁷， (l)-OCONR⁶R⁷， (m)-COOR⁶， (n)-CHO， (o)芳基， (p)取代芳基，其中的取代基是X、Y和Z， (q)-OR¹¹，以及 (r)-S(O)p-C_1-6烷基； R²选自： (1)R¹的定义； (2)氢； (3)苯基； (4)取代苯基，其中取代基为X、Y和Z； (5)1-或2-萘基； (6)取代1-或2-萘基，其中取代基为X、Y和Z； (7)联苯基； (8)取代联苯基，其中取代基为X、Y和Z； (9)C_1-10烷基； (10)取代C _1-10 烷基，其中一个或多个取代基选自： (a)羟基， (b)氧代， (c)C _1-6烷氧基， (d)芳基-C _1-3 烷氧基， (e)取代芳基-C _1-3 烷氧基，其中芳基上的取代基是X、Y和Z， (f)未取代或取代的芳氧基，其中芳基上的取代基是X、Y和Z， (g)-OCO-C_1-6烷基， (h)-NR⁶R⁷，其中R⁶和R⁷如上文定义， (i)-NR⁶CO-C_1-6烷基-R⁷，其中R⁶和R⁷如上文定义， (j)-COOR⁶，其中R⁶如上文定义， (k)-CHO， (l)苯基， (m)取代苯基，其中的取代基是X、Y和Z， (n)1-或2-萘基， (o)取代1-或2-萘基，其中取代基是X、Y和Z， (p)联苯基， (q)取代联苯基，其中取代基是X、Y和Z， (r)-OR¹¹，以及 (s)-S(O)p-C_1-6烷基； (11)C_3-10链烯基， (12)取代C_3-10链烯基，其中一个或多个取代基选自： (a)羟基， (b)氧代， (c)C_1-6烷氧基， (d)苯基-C_1-3烷氧基， (e)取代苯基-C_1-3烷氧基，其中苯基上的取代基为X、Y和Z， (f)-OCO-C_1-6烷基， (g)-NR⁶R⁷，其中R⁶和R⁷如上文定义， (h)-NR⁶CO-C_1-6烷基，其中R⁶如上文定义， (i)-COOR⁶，其中R⁶如上文定义， (j)-CHO， (k)苯基， (l)取代苯基，其中取代基是X、Y和Z， (m)1-或2-萘基， (n)取代1-或2-萘基，其中取代基为X、Y和Z， (o)联苯基， (p)取代联苯基，其中取代基为X、Y和Z， (q)-OR¹¹，以及 (r)-S(O)p-C_1-6烷基； (13)C_3-10炔基； (14)取代C_3-10炔基，其中的一个或多个取代基选自： (a)羟基， (b)氧代， (c)C_1-6烷氧基， (d)苯基-C_1-3烷氧基， (e)取代苯基-C_1-3烷氧基，其中苯基上的取代基是X、Y和Z， (f)-OCO-C_1-6烷基， (g)-NR⁶R⁷，其中R⁶和R⁷如上文定义， (h)-NR⁶CO-C_1-6烷基，其中R⁶如上文定义， (i)-COOR⁶，其中R⁶如上文定义， (j)-CHO， (k)苯基， (l)取代苯基，其中取代基为X、Y和Z， (m)1-或2-萘基， (n)取代1-或2-萘基，其中取代基为X、Y和Z， (o)联苯基， (p)取代联苯基，其中取代基为X、Y和Z， (q)-OR¹¹，以及 (15)-R¹¹； R³是氢、羟基、-OR¹¹或C_1-6烷氧基； R⁴是氢或R³和R⁴一起形成双键； R⁵是甲基、乙基、丙基或烯丙基； R¹⁰是氢、羟基、-OR¹¹或氟； R¹¹选自： (a)-PO(OH)O^-M⁺，其中M⁺是带有正电荷的有机或无机抗衡离子 (b)-SO₃^-M⁺， (c)-CO(CH₂)qCO₂^-M⁺，其中q是1-3，和 (d)-CO-C_1-6烷基-NR⁶R⁷，其中R⁶和R⁷如上文定义，和烷基是未取代的或被一个或多个选自下述基团的取代基取代的： (ⅰ)羟基， (ⅱ)C_1-6烷氧基， (ⅲ)-NR¹⁶R¹⁷，其中R¹⁶和R¹⁷独立地选自： (a′)氢，和 (b′)C_1-6烷基， (ⅳ)-COOR⁶，其中R⁶如上文定义， (ⅴ)苯基， (ⅵ)取代苯基，其中取代基是X、Y和Z， (ⅶ)杂芳基， (ⅷ)-SH，和 (ⅸ)-S-C_1-6烷基； W是O或(H，OH)； X、Y和Z独立地选自： (a)氢， (b)C_1-10烷基，未取代的或被一个或多个选自下述基团的取代基所取代的： (ⅰ)芳基， (ⅱ)取代芳基，其中取代基为X′、Y′和Z′， (ⅲ)杂芳基， (ⅳ)取代杂芳基，其中取代基为X′、Y′和Z′， (ⅴ)未取代或取代的芳氧基，其中芳基上的取代基为X′、Y′和Z′， (ⅵ)-OR⁶， (ⅶ)-OR¹¹， (ⅷ)-OCOR⁶， (ⅸ)-OCO₂R⁶， (ⅹ)-NR⁶R⁷， (xi)-CHO， (xii)-NR⁶COC_1-6烷基-R⁷， (xiii)-NR⁶CO₂C_1-6烷基-R⁷， (xiv)-NR⁶CONR⁶R⁷， (xv)-OCONR⁶R⁷， (xvi)-CONR⁶R⁷， (c)C_1-10烷基，其中一个或多个烷基碳原子被选自下述的基团代替：-NR⁶-，-O-，-S(O)p-，-CO₂-，-O₂C-，-CONR⁶-，-NR⁶CO-，-NR⁶CONR⁷-，-CO-，-CH(OH)-，链烯基或炔基，以及烷基是未取代的或被一个或多个选自下述的取代基所取代： (ⅰ)芳基， (ⅱ)取代芳基，其中取代基是X′、Y′和Z′， (ⅲ)杂芳基， (ⅳ)取代杂芳基，其中取代基是X′、Y′和Z′， (ⅴ)未取代或取代的芳氧基，其中芳基上的取代基是X′、Y′和Z′， (ⅵ)-OR⁶， (ⅶ)-OR¹¹(ⅷ)-OCOR⁶， (ⅸ)-OCO₂R⁶， (ⅹ)-NR⁶R⁷， (xi)-CHO， (xii)-NR⁶COC_1-6烷基-R⁷， (xiii)-NR⁶CO₂C_1-6烷基-R⁷， (xiv)-NR⁶CONR⁶R⁷， (xv)-OCONR⁶R⁷， (xvi)-CONR⁶R⁷， (d)卤素， (e)-NR⁶R⁷， (f)-CN， (g)-CHO， (h)-CF₃， (i)-SR⁸，其中R⁸是氢，C_1-6烷基、三氟甲基或苯基， (j)-SOR⁸， (k)-SO₂R⁸， (l)-CONR⁶R⁷， (m)R⁹O(CH²)m-，其中R⁹是氢、C_1-6烷基、羟基-C_2-3烷基、-CF₃、苯基、R¹¹或萘基，和m是0、1、2或3， (n)-CH(OR¹²)(OR¹³)，其中R¹²和R¹³是C_1-3烷基，或者一起形成乙基或丙基桥， (o)，其中R⁹和m如上文定义，(p)，其中R⁹和m如上文定义，和(q)-R¹¹； 或者X、Y和Z中任意两个结合在一起形成具有5、6或7个环原子的饱和环，所说的环原子包括1或2个氧原子，其余环原子为碳， X′、Y′和Z′独立地选自： (a)氢， (b)C_1-7烷基， (c)C_2-6链烯基， (d)卤素， (e)-(CH₂)m-NR⁶R⁷，其中R⁶、R⁷和m如上文定义， (f)-CN， (g)-CHO， (h)-CF₃， (i)-SR⁸，其中R⁸是氢，C_1-6烷基、三氟甲基或苯基， (j)-SOR⁸，其中R⁸如上文定义， (k)-SO₂R⁸，其中R⁸如上文定义， (l)-CONR⁶R⁷，其中R⁶和R⁷如上文定义， (m)R⁹O(CH²)m-，其中R⁹和m如上文定义， (n)-CH(OR¹²)(OR¹³)，其中R¹²和R¹³如上文定义， (o)，其中R⁹和m如上文定义，(p)，其中R⁹和m如上文定义，(q)-R¹¹； n是1或2。