制备N-[(4-哌啶基)烷基]取代的双环稠合的唑与噻唑胺之方法

摘要

新的N-[(4-哌啶基)烷基]取代的双环稠合的噁唑与噻唑胺可用作抗抑郁剂并可用于治疗帕金森氏病以及与紊乱的肠蠕动有关的疾病。

主权项

1、制备具有式(Ⅰ)的化合物或其药学上可以接受的酸加成盐，或其立体化学异构体的方法，其中-A¹=A²-A³=A⁴-是如下式所示的二价基团：其中在(a)基团中有多到三个氢原子可以各自独立地被卤素、羟基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基取代，或在(a)基团中在相邻碳原子上有二个氢原子可以被式为-O-CH₂-O-或-O-CH₂-CH₂-O-的二价基团所取代；Z是-O-或-S-；R¹是氢、C_1-4烷基、苯基C_1-4烷基、卤苯C_1-4烷基，2-呋喃羰基，2-噻唑羰基，或被三氟甲基或一个或二个C_1-4烷氧基取代的苯羰基；Q是C_1-4亚烷基；R是氢、C_1-4烷基、羟基；L是式为AlK是C_1-4亚烷基；X是-O-或-CH₂-；R²是氢或C_1-4烷基；R³与R⁴为各自独立地选自包括氢、卤素、C_1-4烷基，C_1-4烷氧基与苯甲氧基中的基团；其特征在于：a)用式为L-W(Ⅱ)的试剂，在惰性溶剂中使式为H-D(Ⅲ)的哌啶N-烷基化，式(Ⅱ)中W代表有反应性的离去基团，式(Ⅲ)中D代表下式基团其中-A¹=A²-A³=A⁴-，Z，R¹，Q和R的定义如前所述；b)在惰性溶剂中和氧化剂存在下，环化式(Ⅴ)的脲或硫脲衍生物(Ⅴ)其中-A¹=A²-A³=A⁴-，Z，R¹，Q，R和L的定义如前所述；c)在惰性溶剂中，使式为(Ⅶ)的双环稠合的噁唑或噻唑衍生物与式为(Ⅵ)的哌啶反应，(Ⅶ)式(Ⅶ)中W¹代表有反应性的离去基团，(Ⅵ)(Ⅵ)式中R¹，Q，R和L定义如前所述；或可任选地将R¹为氢的式Ⅰ化合物转化为：a)其中R¹为C_1-4烷基的式Ⅰ化合物，方法是使R¹为氢的式Ⅰ化合物，在惰性溶剂中和碱存在下，与试剂C_1-4烷基-W反应，W是离去基团；或b)其中R¹为苯羰基的式Ⅰ化合物，方法是使R¹为氢的式Ⅰ化合物，在惰性溶剂中，与试剂苯基-COOH或其可反应的衍生物反应，和如果需要，将式(Ⅰ)化合物用适合的酸处理转化为具有治疗作用而无毒性的酸加成盐，或相反将酸加成盐用碱处理转化为游离碱；和/或制备它的立体化学异构体。