取代二环化合物的N-咪唑基和N-咪唑基甲基衍生物的制备方法

摘要

本发明涉及新型通式(I)所示双环化合物的N-咪唑基和N-咪唑基甲基衍生物及其药用盐的制备方法，该化合物及其药用盐适用于治疗与促进T_xA₂合成有关的疾病。

主权项

1、一种制备式(Ⅰ)化合物或其药用盐的方法： 式中 A为基团≥CR₃或＞CHR₃，R₃为氢或C_1-6烷基或基团＞C=CR₄R₅，其中R₄和R₅各自分别为氢或C_1-5烷基； Z为-CH₂-，-O-或-S-； n为0或1； R和R₁各自分别为氢或C_1-6烷基； R₂为-COCH₂OH-、-CH₂OR′、-COOR′-CONR′R″或-CH=CH-COOR′，其中R′和R″各自分别为氢或C_1-6烷基；以及其中： a)当n为0时，则Z为-CH₂-或-O-；当n为1时，则Z为-CH₂-、-O-或-S-； b)当A为其中R₃为氢的≥CR₃或＞CHR₃时，则n为1；以及 c)与此同时，当A为其中R₃为氢的＞CHR₃、Z为-CH₂-、n为1以及R₂为其中R′如上所定义的-COOR′时，则至少R与R₁二者之一不为氢。 所述方法包括： a)使式(Ⅱ)化合物发生β-消除反应从而获得其中A为≥C-R₃基团、R₃如上所限定的式(Ⅰ)化合物 式中R、R₁、R₂、R₃、n和Z如上所限定而M代表氢或酰基；或 b)对式(Ⅲ)化合物进行亚烷基化处理从而得到其A为基团＞C=CR₄R₅、R₄和R₅均如上所定义的式(Ⅰ)化合物 式中R、R₁、R₂、Z和n均如上所限定；或 c)还原式(Ⅳ)化合物从而得到其中A为＞CHR₃基团、R₃如上所限定的式(Ⅰ)化合物 式中R、R₁、R₂、R₃、n和Z均如上所限定；或 d)使式(Ⅴ)化合物异构化从而获得其A为基团≥CR₃、R₃为C_1-6烷基的式(Ⅰ)化合物 式中R、R₁、R₂、n和Z如上所限定，R₄和R₅二者之一为氢或C_1-5烷基，而另一个则为氢；其中当n为0时，Z为-CH₂-或-O-，而当n为1时，Z为-CH₂-、-O-或-S-；必要的话，将式(Ⅰ)化合物转化为另一个式(Ⅰ)化合物，和/或，必要的话，将式(Ⅰ)化合物转化为其药用盐，和/或，必要的话，将盐转化为游离化合物，和/或，必要的话，将式(Ⅰ)化合物的异构体混合物分离成为单一异构体。