新的1，3-二取代哌啶衍生物的制备方法

摘要

本文介绍(3R，S)-型或(3R)-型(1)化合物或其药物上可接受的盐的制备方法，或(1)如下：这些化合物用于治疗与改变平滑肌运动型和/或紧张有关疾病。

主权项

1、一种制备(3R，S)-或(3R)-型式(I)化合物或它们在药物上可接受的盐的方法，式I如下： 式中R¹为下述基团： 式中每个Y可以相同或不同，它选自取代基氢、卤素和C_1-4烷基；X是-(CH₂)₂-，-CH=CH-，-CH₂-S-，-CH₂-O-，-S-或-O-； R是下述基团： 式中R²和R³各自分别为氢，C_1-4烷基，羟基-(C_1-4烷基)，羟基，C_1-4烷氧基，囟素，三氟甲基，硝基，氰基，氨磺酰，-CO(C_1-4烷基)，-OCO(C_1-4烷基)-CO₂-(C_1-4烷基)，-(CH₂)_nCONR⁶R⁷，-(CH₂)_nOCONR⁶R⁷，-(CH₂)_nNR⁸R⁹或-NHSO₂NH₂，其中，R⁶和R⁷各自分别为H或C_1-4烷基，n是0.1或2，R⁸和R⁹各自分别为H或C_1-4烷基，或者R⁸是氢，R⁹是-SO₂(C_1-4烷基)，-CO(C_1-4烷基)或-CONH(C_1-4烷基)；或 R²和R³连在一起与相邻碳原子连接时，表示下述基团-O(CH₂)_mO-、-O(CH₂)₂或-(CH₂)₃-，其中m是1、2或3； R⁴是H，C_1-4烷基或-CONH₂； R⁵是H，C_1-4烷基或C_1-4烷氧基， 其特征在于该方法包括分别表示(3R，S)-或(3R)-型式Ⅱ化合物与式(Ⅲ)QCH₂CH₂R化合物反应，接着进行下述任意一个或多个步骤，所述式Ⅱ如下： 式中R¹的定义同式(I)，式(Ⅲ)中R的定义同式(I)，Q是离去基团，所述步骤如下： (a)，当R²和R³中至少一个表示-CO₂(C_1-4烷基时)，所述酯基团还原为-CH₂OH； (b)当R²和R³中至少一个表示羟基时，所述羟基可通过使用C_1-4链烷酰氯或链烷酰溴或C_1-4链烷酐的酰化作用，转化为-OCO(C_1-4烷基)； (c)，当R²和R³中至少一个表示-CO(C_1-3烷基)时，所述链烷酰基可还原为-CH(OH)(C_1-3烷基)； (d)，当R²和R³中至少有一个表示-CO₂(C_1-4烷基)时，所述酯基团与氨或适当的胺R⁶R⁷NH反应，转化为-CONR⁶R⁷，或中R⁶和R⁷的定义同式(Ⅰ)； (e)，当R²和R³中至少一个表示硝基时，所述硝基可还原为-NH₂； (f)，当R²和R³中至少一个表示氨基时，所述氨基可通过与C_1-4链烷碘酰氯或链烷磺酰溴或C_1-4链烷磺酸酐反应，转化为-NHSO₂(C_1-4烷基)； (g)，当R²和R³中至少一个表示式中n是0、1或2的-(CH₂)_nNH₂时，所述基团可通过与C_1-4链烷酰氯或链烷酰溴或C_1-4链烷酸酐反应，转化为-(CH₂)_nNHCO(C_1-4烷基)； (h)，当R²和R³中至少一个表示氨基时，所述氨基通过与硫酰胺反应，转化为-NHSO₂NH₂； (i)，当R²和R³中至少一个表示羟基时，所述羟基可通过先与强碱反应，再与C_1-4烷基碘反应，转化为C_1-4烷氧基； (j)，当R²和R³中至少一个表示式中n是0、1或2的-(CH₂)_nOH时，所述基团要通过与C_1-4异氰酸烷酯反应，转化为-(CH₂)_nOCONH(C_1-4烷基)； (k)，当R²和R³中至少一个表示-CH₂OH时，所述羟甲基可先与亚硫酰氯反应，再与氨或适当的胺R⁸R⁹NH中反应，转化为式中R⁸和R⁹各自分别为H或C_1-4烷基的-CH₂NR⁸R⁹； (l)，当R²和R³中至少一个表示-COCH₃时，所述乙酰基可通过与甲基锂或甲基镁溴或甲基镁氯或甲基镁碘反应，转化为-C(OH)(CH₃)₂； (m)，当R²和R³中至少一个表示碘代时，所述碘代取代基可通过与一氧化碳、碱、C_1-4链烷醇和钯(Ⅱ)催化剂混合物反应，转化为-CO₂(C_1-4烷基)； (n)，当R²和R³中至少一个表示氰基时，所述氰基还原为-CH₂NH₂； (o)，当R²和R³中至少一个表示式中n是0、1或2的-(CH₂)_nNH₂时，所述基团可通过与C_1-4异氰酸烷酯反应，转化为-(CH₂)_nNHCONH(C_1-4烷基)； (p)，当R²和R³中至少一个表示C_1-4烷氧基时，所述烷氧基可在强碱存在下，通过用C_1-4链烷硫醇处理，转化为羟基； (q)，式(Ⅰ)化合物转化为药物上可接受的盐。