治疗气喘用的取代的四氢化萘苯并二氢吡喃和有关化合物

摘要

本发明涉及通过抑制5-脂氧合酶和/或阻滞白三烯受体而用于预防和治疗哺乳动物的气喘、关节炎、牛皮癣、溃疡、心肌梗塞及有关疾病的取代的四氢化萘、苯并二氢吡喃和有关化合物，含有上述化合物的药物组合物，使用上述化合物的治疗方法，以及用于合成上述化合物的中间体。

主权项

1、制备具有下述结构式的外消旋的或旋光活性的化合物，其可药用的酸加成盐，或当化合物含有羧基时，其可药用阳离子盐的方法，其中n是0或1；X是CH2，O，S，SO，SO2，NH或N(C1-C4)烷基；X1是CH2，O，S，SO或SO2；Y和Y1一起形成羰基，或Y和Y1分开，Y是氢，Y1是羟基或在生理条件下水解形成羟基的酰氧基；Z是CH2，CHCH3，CH2CH2或CH2CH2CH2；Z1是CH或N；R是2-，3-或4-吡啶基，2-，3-或4-喹啉基，1，3或4-异喹啉基，3-或4-哒嗪基，3-或4-邻二氮杂萘基，1-(2，3-二氮杂萘)基，2-或4-嘧啶基，2-或4-喹唑啉基，2-吡嗪基，2-喹喔啉基，1-，2-或3-中氮茚基，2-，4-或5-噁唑基，2-苯并噁唑基，3-，4-或5-异噁唑基，5-苯并[C]异噁唑基，3-苯并[d]异噁唑基，2-，4-或5-噻唑基，2-苯并噻唑基，3-，4-或5-异噻唑基，5-苯并[C]异噻唑基，3-苯并[d]异噻唑基，1-[(C1-C4)烷基]-2-，4-或5-咪唑基，1-[(C1-C4)烷基]-2-苯并咪唑基，1-[(C1-C4)烷基]-3-，4-或5-吡唑基，2-[(C1-C4)烷基]-3(2H)-吲唑基，或1-[(C1-C4)烷基]-3(1H)-吲唑基；或者在上述基团之一的碳原子上被下述取代基单取代、或双取代(取代基可相同或不同)，所述取代基是溴、氯、氟、(C1-C4)烷基、三氟甲基、羟基、羟甲基或(C1-C4)烷氧基，或者是在相邻碳原子上被三亚甲基、四亚甲基、-CH2-O-CH2-或-O-CH2-O-所取代；R1是(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷基，(C7-C10)双环烷基，(C4-C10)环烷基烷基，(C8-C11)双环烷基烷基，或者上述基团之一被下述取代基单取代、或双取代(基团可相同或不同)，“下述取代基”是氟，(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羧基或[(C1-C4)烷氧基]羰基；该方法特征在于：(a)在碱存在下，使下式所示化合物与式R-CH2-X2所示化合物反应，其中X2为可被亲核取代的基团；(b)当Y和Y1分开，Y是氢而Y1是羟基时，将预先生成的、其中Y和Y1一起形成羰基的式(Ⅰ)化合物还原；(c)当Y和Y1一起形成羰基并且X1是O或S时，(ⅰ)在乙酸铑(Ⅱ)二聚体存在下使下式所示化合物与下式所示化合物反应R1(CH2)mSH或R1(CH2)mOH；或(ⅱ)在碱存在下，使下式所示化合物与下式所示化合物反应R1(CH2)mSH或R1(CH2)mOH(d)当Y和Y1一起形成羰基和X1是CH2时，将下式所示化合物氢化(e)当X1是SO或SO2时，使预先生成的其中X1是S的式(Ⅰ)化合物氧化；(f)当Y和Y1分开、Y是氢和Y1是酰氧基时，将预先生成的式(Ⅰ)化合物(其中Y和Y1分开，Y是氢，而Y1是羟基)酰化，当需要时，(g)将预先生成的式(Ⅰ)化合物转变为可药用的酸加成盐，或者当其含有羧基时，将其转变为可药用的阳离子盐。