4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-唑基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-呱嗪基丁苯基丁三唑酮类的制备方法

摘要

本发明是关于具有良好的抗微生物作用的4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-唑基甲氧基)-1，3-二氧戊环-3-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]三唑酮类化合物及其药学上可以接受的盐和立体化学异构体的制备方法，含有上述化合物的组合物，和抑制和/或阻止患真菌或细菌引起的疾病之温血动物体内真菌和细菌生长的方法。

主权项

1、一种制备式(Ⅰ)化合物及其药学上可以接受的盐或立体化学异构体的方法，式(Ⅰ)为， 式中，Q是N或CH， R是氢，C1-6烷基，或芳基C1-6烷基，和 R是氢，C1-6烷基或芳基C1-6烷基， 式中芳基是由多至3个取代基任意取代的苯基，各取代基分别选自卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，三氟甲基，该方法的特征在于： a)在反应惰性溶剂中，在碱存在下，用式(Ⅱ)二氧戊环烷衍生物将式(Ⅲ)苯酚 O-烷基化，式(Ⅱ)为， 式中Q的定义同上所述，W是反应活性离去基团，式(Ⅲ)为， 式中R和R1的定义同上所述， b)在反应惰性溶剂中，在酸存在下，式(Ⅳ)酮与式(Ⅴ)二醇缩醛化，并伴随着除去水，式(Ⅳ)为， 式中Q的定义同上所述，式(Ⅴ)为， 式中，R、R1的定义同上所述， c)在反应惰性溶剂中，用式(Ⅶ)中间体将式(Ⅵ)的唑或其盐 N-烷化，式(Ⅵ)为， 式中Q的定义同上所述，式(Ⅷ)为， 式中R、R1的定义同上所述，W是反应活性离去基团， d)在反应惰性极性溶剂中，式(Ⅷ)或(Ⅺ)中间体分别与式(Ⅸ)或(Ⅹ)苯胺环合，式(Ⅷ)、(Ⅺ)、(Ⅸ)、(Ⅹ)分别为： 式中Q、R、R1、W的定义同上所述， e)在反应惰性溶剂中分别用式(Ⅷ)或(ⅩⅣ)苯胺将式(ⅩⅡ)或(ⅩⅤ)哌嗪 N-烷基化，式(ⅩⅡ)、(ⅩⅤ)、(ⅩⅢ)、(ⅩⅣ)分别为： 式中Q、R、R1的定义同上所述，W1是反应活性离去基团， f)式(ⅩⅥ)苯胺或式(ⅩⅧ)肼羧酸酰胺在反应惰性溶剂中分别与式(ⅩⅦ)或式(ⅩⅨ)试剂环合，由此得到式(Ⅰ-a)化合物，如有必要，在反应惰性介质中用式(ⅩⅩ)烷基化剂任意地将式(Ⅰ-a)化合物 N-烷基化，由此得到式(Ⅰ-b)化合物，并且，如有必要，通过用适宜的药学上可以接受的酸处理，可以将式(Ⅰ)化合物进一步转化成盐，或反之，用碱将该盐转化成其游离碱，和/或制备其立体化学异构体，式(ⅩⅥ)(ⅩⅧ)分别为： 上式中Q的定义同前所述，式(ⅩⅦ)、(ⅩⅨ)分别为： 上式中R1的定义同上所述L1和L2均代表离去基团，式(Ⅰ-a)、(ⅩⅩ)、(Ⅰ-b)分别为： 上式中Q、R1的定义同上所述，R2是C1-6烷基或(芳基)C1-6烷基，W是反应活性离去基团，式(Ⅰ-b)为。