2,4‑二含氮基团取代嘧啶类化合物及其制备方法和应用

摘要

本发明涉及一种2,4‑二含氮基团取代嘧啶类化合物及其制备方法和应用，属于药物化学技术领域。该类具有通式I结构特征的2,4‑二含氮基团取代嘧啶类化合物，能够选择性抑制突变型上皮生长因子受体(EGFR)的活性，包括单点突变T790M和双点突变如L858R/T790M，ex19del/T790M。同时对EGFR单点激活突变如L858R和ex19del亦有抑制活性。这类化合物对野生型EGFR抑制作用弱，具有非常高的选择性。有潜力成为用作EGFR突变的恶性肿瘤，尤其是携带T790M EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)治疗的药物，有较大的应用价值。

主权项

一种式I所示的2,4‑二含氮基团取代嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体：其中：X₁和X₂之间的虚线表示X₁和X₂之间可选单键或双键；R₁选自：H，C1‑C6烷基，C3‑C6环烷基，C3‑C6环烷基取代的甲基，卤素取代的C1‑C4烷基，羟基取代的C1‑C4烷基，C1‑C3烷氧基取代的C1‑C4烷基，氨基取代的C1‑C4烷基,C1‑C3烷基胺基取代C1‑C4烷基，卤素，硝基，羟基，C1‑C6烷氧基，C1‑C6烷硫基，C1‑C6亚砜基，C1‑C6砜基，氰基，氨基，C1‑C3烷基取代的胺基，酯基，酰基，酰胺基，羧基；R₂，R₃分别独立选自：H，C1‑C6烷基；R₄选自：H，OH，C1‑C6烷基，C1‑C6烷氧基，羟基取代的C1‑C4烷基，C1‑C3烷氧基取代的C1‑C4烷氧基；R₅选自以下基团：R₁₅选自：H，C1‑C6烷基；R₁₆，R₁₇分别独立选自：H，C1‑C6烷基，C1‑C6烷氧基；Z选自：C，N或O，且当Z为O时，R₈不存在；m选自：0，1或2；n选自：1，2或3；p选自：1，2，3，4，5或6；R₆，R₇，R₈分别独立选自：H，C1‑C6烷基，C3‑C6环烷基，C3‑C6环烷基取代的甲基，苯甲基，苯基，酰基，甲磺基，卤素取代的C1‑C4烷基，羟基取代的C1‑C4烷基，C1‑C3烷氧基的取代C1‑C4烷基，氨基取代的C1‑C4烷基,C1‑C3烷基胺基取代C1‑C4烷基，氨基，C1‑C3烷基取代的胺基，羟基，C1‑C6烷氧基；X₁选自：N，C＝O或C‑R₉；R₉选自：H，C1‑C6烷基，卤素取代的C1‑C6烷基，含O,N,S杂原子的C1‑C6烷基，卤素，氰基，氨基；X₂选自：N，N‑R₁₀，C‑R₁₀；R₁₀选自：H，卤素，C1‑C6烷基，C2‑C6烯基，C2‑C6炔基，C3‑C6环烷基，C3‑C6环烷基甲基，卤素取代的C1‑C6烷基，含O,N,S杂原子的C1‑C6烷基；X₃，X₄，X₅，X₆分别独立选自：N，C‑R₁₁；R₁₁选自：H，C1‑C6烷基，羟基取代的C1‑C4烷氧基，C1‑C3烷氧基取代的C1‑C4烷氧基，C3‑C6环烷基，C3‑C6环烷基甲基，卤素取代的C1‑C4烷基，羟基取代的C1‑C4烷基，C1‑C3烷氧基取代的C1‑C4烷基，氨基取代的C1‑C4烷基,C1‑C3烷基胺基取代的C1‑C4烷基,卤素，硝基，羟基，C1‑C6烷氧基，C1‑C6烷硫基，C1‑C6亚砜基，C1‑C6砜基，氰基，氨基，C1‑C3烷基取代的胺基，酯基，酰基，酰胺基，C1‑C3烷基取代的酰胺基，羧基；G选自如下基团：R₁₂，R₁₃分别独立选自：H，C1‑C6烷基；R₁₄选自：H，C1‑C6烷基，C1‑C3烷氧基取代的C1‑C4烷基，氨基取代的C1‑C4烷基,C1‑C3烷基胺基取代的C1‑C4烷基，杂环取代的C1‑C4烷基；并且，当R₁选自：H，卤素或氰基；R₄选自：C1‑C6烷氧基；G选自：R₁₀选自：H，C1‑C6烷基，C3‑C6环烷基，卤素取代的C1‑C6烷基时；R₁₁不为：H，C1‑C6烷基，C3‑C6环烷基，卤素取代的C1‑C4烷基，或C1‑C6砜基；或者当R₁选自：H，卤素或氰基；R₄选自：C1‑C6烷氧基；G选自：R₁₁选自：H，C1‑C6烷基，C3‑C6环烷基，卤素取代的C1‑C4烷基，C1‑C6砜基时，R₁₀不为H，C1‑C6烷基，C3‑C6环烷基，或卤素取代的C1‑C6烷基。