新颖三环化合物及其制法

摘要

具有药理作用之新颖三环化合物之制法〔I〕发酵法：FR-900506链霉菌属 发酵__FR-900520之菌株 —→ FR-900523———— FR-900525〔II〕合成法(1)制法１（羟基－保护基之引入）□ (Ia)∣∣羟基保护基之引入↓□ (Ib)或其盐(2)制法２（羟基保护基之引入）□ (Ic)或其盐∣∣羟基保护基之引入↓□ (Id)或其盐(3)制法之（双键之形成）□ (Ie)或其盐∣∣硷↓□ (If)或其盐(4)制法４（羟次乙基之氧化）□ (Ig)或其盐∣∣羟次乙基之氧化↓□ (Ih)或其盐(5)制法５（丙烯基之还原）□ (Ii)或其盐∣∣还原↓□ (Ij)或其盐1984年12月 3 日在英国申请专利第 8430455 号1985年 2 月 5 日在英国申请专利第 8502869 号1985年 4 月 1 日在英国申请专利第 8508420 号

主权项

1.如下式化合物及其盐之制法: 式中R1为羟基或被C1-4烷硫甲基,三( C1-4)烷基甲矽烷基,C1-4烷基二苯基 甲矽烷基,可有羧基之C1-4烷醯,在环 烷基部有二个C1-4烷基之环C5-6烷氧C 1-4烷醯,蒲磺,可有一或二个硝基之 苯甲醯,有卤素之苯磺醯,有C1-4烷氧基 及三卤C1-4烷基之苯C1-4烷醯等保护之 羟基, R2为氢,羟基,或被C1-4烷醯或有 C1-4烷氧基及三卤C1-4烷基之苯(C1-4 ) 烷醯保护之羟基。 R3为甲基,乙基,丙基或稀丙基, n 为1 或2 , 一实线与虚线为单键或双键,此制法 包括: (a) 将 streptomyees tsukubaensis No,9993(FERM BP-927)在20-40℃营 养培基培养50-150小时,而回收FR- 90056,FR-900520及/ 或FR-900625 物质,则得此等物质: (b) 将streptomyces hygroscopicus strbsp yakushimaensis No 7238 ) 在20-40℃营养培基中培养50-150小 时,而回收FR -900520及/ 或FR- 900523物质,则得FR-900520及/ 或FR -900523物质: (c)在习用溶剂,诸如水,丙酮,二氯甲 烷,醇(如甲醇,乙醇等),四氢嗛 喃 , 啶,N,N-二甲基甲醯胺等,或 其混液在冷却-加热,宜以液态氮冷却 -溶剂之回流下将茎基保护基引入下式 化合物: 式中R2,R3,n 及一实线与虚线之符号 各同上规定,而得如下式化合物或其盐 式R2,R3,n 及一实线与虚线之符号 各同上规定,R1为被C1-4烷硫基,三 (C1-4)烷基甲矽烷基,C1-4烷基二苯 基甲矽烷基,可有羧基之C1-4烷醯,在 环烷基部份有二个C1-4烷基之环C5-6烷 氧C1-4烷醯,莰磺醯,可有一或二个硝 基之苯甲醯,有卤素之苯磺醯,或有C1- 4烷氧基及三卤C1-4烷基之苯C1-4烷醯 等保护之羟基, (d) 在习用溶剂,诸如水,丙酮,二氯甲 烷醇(如甲醇,乙醇等),四氢 喃, 啶,N,N- 二甲基甲醯胺等,或其 混液在冷却-加热,宜以液态氮冷却- 溶剂之回流下将羟基保基引入如下式 化合物或其盐: 式中R1,R3n及一实线与虚线之符号同 上规定,而得如下式化合物或其盐 式中R1,R3,n 及一实线与虚线之符号 各同上规定, R2为被C1-4烷醯或有C1-4烷氧基 及三卤C1-4烷基之苯(1-4)烷醯保 护之羟基: (c) 令如下式化合物或其盐 式中R1,R3及n 各同上,R2为离基, 在习用溶剂,诸如水,丙酮,二氯甲烷, 醇(如甲醇,乙醇,丙醇等),四氢 喃 , 啶,N,N- 二甲基甲醯胺等或其混 液中在冷却-加热,宜以液态氮冷却-溶 剂之回流下与硷反应而得如下式化合物或 其盐 式中R1,R3及n 各同上; (f) 将如下式化合物或其盐 R1,R3及n 各同上, 用二(C1-4)烷基亚矽在如乙酐等低烷 酐之存在下于习用溶剂,诸如丙峒,二氮 甲烷,乙酸乙酯,四氢 喃, 啶,N, N- 二甲基甲醯胺等,或其混液中在冷却 -加热,宜以液态氮冷却-溶剂之回流下 氯化而得如下式化合物 式中R1,R3及n 各同上,或其盐 (g) 将如下式化合物或其盐 式中R1,R3及n 及一实线与虚线之符号 各同上, 在习用溶剂,诸如水,甲醇,乙醇,丙醇 , 啶,乙酸乙酯,N,N- 二甲基甲醯 胺,二氯甲烷,或其混液中在冷却-加热 ,宜以液态氮冷却-溶剂之回流下以如触 媒还原等习用方法还原而得如下式化合物 或其盐 式中R1,R3及n 及一实线与虚线之符号 各同上2.如下式化合物及其盐: 式中R1为羟基或被C1-4烷硫甲基,三( C1-4)烷基甲矽烷基,C1-4烷基二苯基 甲矽烷基,可有羧基之C1-4烷醯,在环 烷基部份有二个C1-4烷基之环C5-6烷氧 C1-4烷醯,莰磺醯,可有一或二个硝基 之苯甲醯,有卤素之苯磺醯,有C1-4烷 氧基及三卤C1-4烷基之苯C1-4烷醯等保 护之茎基, R2为氢,羟基或被C1-4烷醯或有C 1-4烷氧基及三卤C1-4烷基保护之羟基, R3为甲基,乙基,丙基或烯丙基, n为 1或 2, 一实线与虚线为单键或双键,但若R 1及R2各为羟基,n 为 2,实线及虚线为 单键时,R3为甲基,丙基或稀丙基。3.如申请专利范 围第 2项之化合物,其中R 3为稀丙基。4.如申请专利范围第 3项之化合物,其 中R 1为羟基,1-(C1-4)烷硫基)C1-4 烷氧基,三取代甲矽烷氧基或醯氧基。5.如申请专 利范围第4 项之化合物,及为17 -烯丙基-1,14-二羟基-12-[2- (4-羟基-3-甲氧环己基)-1-甲 基乙烯基]-23,25-二甲氧基-13,19 ,21,27-四甲基-11,28-二斲-4- 三环-[22,3,1,04,9]-二十 八碳-18-烯-2,3,10,16-四酮。6.如申请专利范围第 4项 之化合物,其中R 1为C1-4烷醯氧基:且R2为羟基或C1-4 烷醯氧基。7.如申请专利范围第 6项之化合物,乃 为12 -[2-(4-乙醯氧基-3-甲氧环己 基]-1-甲基乙烯基]-17-烯丙基- 1,14-二羟基-23,25-二甲氧基-13 ,19,21,27-四甲基-11,28-二 十八碳-18-烯-2,3,10,16-四酮 。8.如申请专利范围第 6项之化合物,乃为14 -乙醯氧基-12-[2-(4-乙醯氧- 3-甲氧己基)-1-甲基乙烯基]-17 -烯丙基-1-羟基-23,25-二甲氧基 -13,19,21,27-四甲基-11,28-二 -4- 三环-[22,3,1,04,9 ]-二十八碳-18-烯-2,3,10,16 -四酮。9.如申请专利范围第 2项之化合物,乃为1 , 14-二羟基-12-[2-(4-羟基- 3-甲氧己基]-1-甲基乙烯基]-23 ,25-二甲氧基-13,19,17,21,27- 五甲基-11,28-二 -4- 三环-[ 22。3,1,04,9]-二十八碳-18- 烯-2,3,10,16-四酮。10.如申请专利范围第2 项之化合 物,其中 R1为羟基,C1-4烷硫甲氧基,C1-4烷 醯氧基或有卤素之苯磺醯氧基:R2为氢 或羟基:n 为 2,且一实线与虚线为双键 。11. 如申请专利范围第2 项之化合物,乃为 16-烯丙基-1,13-二羟基-11-[2 -(4-羟基-3-甲氧环己基)-1- 甲基乙烯基]-22,24-二甲氧基-12, 18,20,26-四甲基-10,27-二 -4 - 三环-[21,3,1,04,8]-二 十八碳-17-烯-2,3,9,15-四酮12. 一种制药组成物,内含 请求专利部份第 2 项之三环化合物为有效成份,混合与制 药许实质上无毒之载体或赋形剂。