制备齐多夫定及其中间体的方法

摘要

一种制备齐多夫定（B）的方法，所述方法包括如下步骤：1）以2’-卤代胸苷（A）为原料，将其5’-位羟基进行保护，得到式（I）化合物；2）式（I）化合物经3’-位羟基酰化得到式（VI）化合物；3）式（VI）化合物经脱卤得到式(III)化合物；4）式（III）化合物消除得到式(IV)化合物,5）式（IV）化合物经叠氮化反应得到式（V）化合物；6）式（V）化合物脱保护得到齐多夫定（B）;具体的反应式如下（C）。式中：X为卤素；P₁为羟基保护基；P₂为C_1-4烷基磺酰基、氟代的C_1-4烷基磺酰基、芳基磺酰基或-CS-R，其中R为C_1-4烷基。

主权项

一种制备齐多夫定的方法，所述方法包括如下步骤：1)以通式(A)的2’‑卤代胸苷为原料，与三苯甲基氯甲烷反应，得到通式(Ia)的5’‑三苯甲基‑2’‑卤胸苷；2)通式(Ia)的5’‑三苯甲基‑2’‑卤胸苷经3’‑位甲磺酰化得到通式(VIa)5’‑三苯甲基‑3’‑甲磺酰基‑2’‑卤胸苷；3)通式(VIa)的5’‑三苯甲基‑3’‑甲磺酰基‑2’‑卤胸苷经氢化脱卤得到通式(IIIa)的5’‑三苯甲基‑3’‑甲磺酰基胸苷；4)通式(IIIa)的5’‑三苯甲基‑3’‑甲磺酰基胸苷在碱性条件下消除得到通式(IVa)的5’‑三苯甲基‑2,3’‑脱水胸苷；5)通式(IVa)的5’‑三苯甲基‑2,3’‑脱水胸苷经叠氮化反应得到通式(Va)的5’‑三苯甲基‑3’‑叠氮胸苷；6)通式(Va)的5’‑三苯甲基‑3’‑叠氮胸苷在酸性条件下脱保护得到齐多夫定步骤1)的反应温度为40‑70℃；反应溶剂为吡啶；步骤2)的反应试剂为甲磺酰氯；反应温度为0‑5℃，反应溶剂为二氯甲烷；步骤3)的氢化脱氢的试剂为雷尼镍/三乙胺和氢气，反应温度为30‑50℃；反应溶剂为甲醇；步骤4)所述的碱性条件选自碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂的水溶液；反应溶剂为甲醇或乙醇；反应温度为50‑70℃；步骤5)的反应试剂为叠氮化锂，或叠氮化钠/无水氯化锂/氯化铵且三者之间的摩尔比为2‑3：0.8‑1.2：1，反应溶剂为DMF；反应温度为80‑110℃；以及步骤6)所述的酸性条件为盐酸水溶液或对甲苯磺酸；反应溶剂为甲醇；反应温度为25‑40℃。