制备S1P1受体调节剂及其晶体形式的方法

摘要

本发明涉及在制备式(Ia)的(R)-2-(9-氯-7-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸、盐及其晶体形式中可用的盐、方法和方法中间体。化合物(R)-2-(9-氯-7-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸已经被鉴定为S1P1受体调节剂，其可用于治疗S1P1受体相关障碍，例如，由淋巴细胞介导的疾病和障碍、移植排斥、自身免疫性疾病和障碍、炎性疾病和障碍(例如，急性和慢性炎性病症)、癌症和特征为血管完整性的潜在缺陷或者与血管发生相关的病症，如可为病理性的(例如，如可在炎症、肿瘤发展和动脉粥样硬化中发生)。

主权项

选自以下的盐：(R)‑2‑(9‑氯‑7‑(4‑异丙氧基‑3‑(三氟甲基)苄基氧基)‑2,3‑二氢‑1H‑吡咯并[1,2‑a]吲哚‑1‑基)乙酸L‑赖氨酸盐；(R)‑2‑(9‑氯‑7‑(4‑异丙氧基‑3‑(三氟甲基)苄基氧基)‑2,3‑二氢‑1H‑吡咯并[1,2‑a]吲哚‑1‑基)乙酸钠盐；(R)‑2‑(9‑氯‑7‑(4‑异丙氧基‑3‑(三氟甲基)苄基氧基)‑2,3‑二氢‑1H‑吡咯并[1,2‑a]吲哚‑1‑基)乙酸钠盐水合物；(R)‑2‑(9‑氯‑7‑(4‑异丙氧基‑3‑(三氟甲基)苄基氧基)‑2,3‑二氢‑1H‑吡咯并[1,2‑a]吲哚‑1‑基)乙酸乙二胺盐水合物；(R)‑2‑(9‑氯‑7‑(4‑异丙氧基‑3‑(三氟甲基)苄基氧基)‑2,3‑二氢‑1H‑吡咯并[1,2‑a]吲哚‑1‑基)乙酸2‑氨基‑2‑羟基甲基‑丙烷‑1,3‑二醇盐；(R)‑2‑(9‑氯‑7‑(4‑异丙氧基‑3‑(三氟甲基)苄基氧基)‑2,3‑二氢‑1H‑吡咯并[1,2‑a]吲哚‑1‑基)乙酸L‑精氨酸盐；(R)‑2‑(9‑氯‑7‑(4‑异丙氧基‑3‑(三氟甲基)苄基氧基)‑2,3‑二氢‑1H‑吡咯并[1,2‑a]吲哚‑1‑基)乙酸锌盐；(R)‑2‑(9‑氯‑7‑(4‑异丙氧基‑3‑(三氟甲基)苄基氧基)‑2,3‑二氢‑1H‑吡咯并[1,2‑a]吲哚‑1‑基)乙酸钙盐；(R)‑2‑(9‑氯‑7‑(4‑异丙氧基‑3‑(三氟甲基)苄基氧基)‑2,3‑二氢‑1H‑吡咯并[1,2‑a]吲哚‑1‑基)乙酸N‑甲基葡糖胺盐；(R)‑2‑(9‑氯‑7‑(4‑异丙氧基‑3‑(三氟甲基)苄基氧基)‑2,3‑二氢‑1H‑吡咯并[1,2‑a]吲哚‑1‑基)乙酸钾盐；和(R)‑2‑(9‑氯‑7‑(4‑异丙氧基‑3‑(三氟甲基)苄基氧基)‑2,3‑二氢‑1H‑吡咯并[1,2‑a]吲哚‑1‑基)乙酸镁盐。