作为FGFR抑制剂的蝶啶

摘要

本发明涉及新的蝶啶衍生物化合物，包含所述化合物的药物组合物，制备所述化合物的方法和所述化合物在治疗疾病例如癌症中的用途。

主权项

一种下式(I)的化合物、其N‑氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物：(I)包括其任何互变异构形式或立体化学异构形式，其中W为‑N(R³)‑或‑C(R^3aR^3b)‑；各个R²独立选自羟基、卤素、氰基、C_1‑4烷基、C_2‑4烯基、C_2‑4炔基、C_1‑4烷氧基、羟基C_1‑4烷基、羟基C_1‑4烷氧基、卤代C_1‑4烷基、卤代C_1‑4烷氧基、羟基卤代C_1‑4烷基、羟基卤代C_1‑4烷氧基、C_1‑4烷氧基C_1‑4烷基、卤代C_1‑4烷氧基C_1‑4烷基、其中各C_1‑4烷基可被一个或两个羟基任选取代的C_1‑4烷氧基C_1‑4烷基、羟基卤代C_1‑4烷氧基C_1‑4烷基、R¹³、被R¹³取代的C_1‑4烷基、被‑C(=O)‑R¹³取代的C_1‑4烷基、被R¹³取代的C_1‑4烷氧基、被‑C(=O)‑R¹³取代的C_1‑4烷氧基、‑C(=O)‑R¹³、被‑NR⁷R⁸取代的C_1‑4烷基、被‑C(=O)‑NR⁷R⁸取代的C_1‑4烷基、被‑NR⁷R⁸取代的C_1‑4烷氧基、被‑C(=O)‑NR⁷R⁸取代的C_1‑4烷氧基、‑NR⁷R⁸和‑C(=O)‑NR⁷R⁸；或当两个R²基团与邻接碳原子连接时，它们可一起形成下式基团：‑O‑(C(R¹⁷)₂)_p‑O‑；‑X‑CH=CH‑；或‑X‑CH=N‑；其中R¹⁷表示氢或氟，p表示1或2，X表示O或S；D表示3‑12个环成员的单环或二环碳环基或者含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3‑12个环成员的单环或二环杂环基，其中所述碳环基和杂环基各自可被一个或多个(例如1、2或3个) R¹基团任选取代；R¹表示氢、卤素、氰基、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、‑C(=O)‑O‑C_1‑6烷基、C_2‑4烯基、羟基C_1‑6烷基、卤代C_1‑6烷基、羟基卤代C_1‑6烷基、氰基C_1‑4烷基、其中各C_1‑6烷基可被一个或两个羟基任选取代的C_1‑6烷氧基C_1‑6烷基、‑NR⁴R⁵、被‑O‑C(=O)‑C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被‑NR⁴R⁵取代的C_1‑6烷基、‑C(=O)‑NR⁴R⁵、‑C(=O)‑C_1‑6烷基‑NR⁴R⁵、被‑C(=O)‑NR⁴R⁵取代的C_1‑6烷基、‑S(=O)₂‑C_1‑6烷基、‑S(=O)₂‑卤代C_1‑6烷基、‑S(=O)₂‑NR¹⁴R¹⁵、被‑S(=O)₂‑C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被‑S(=O)₂‑卤代C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被‑S(=O)₂‑NR¹⁴R¹⁵取代的C_1‑6烷基、被‑NH‑S(=O)₂‑C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被‑NH‑S(=O)₂‑卤代C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被‑NR¹²‑S(=O)₂‑NR¹⁴R¹⁵取代的C_1‑6烷基、R⁶、被R⁶取代的C_1‑6烷基、‑C(=O)‑R⁶、被‑C(=O)‑R⁶取代的C_1‑6烷基、被R⁶取代的羟基C_1‑6烷基、被‑Si(CH₃)₃取代的C_1‑6烷基、被‑P(=O)(OH)₂取代的C_1‑6烷基或被‑P(=O)(OC_1‑6烷基)₂取代的C_1‑6烷基；R^3a表示‑NR¹⁰R¹¹、羟基、C_1‑6烷氧基、羟基C_1‑6烷氧基、被‑NR¹⁰R¹¹取代的C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、被‑O‑C(=O)‑C_1‑6烷基任选取代的卤代C_1‑6烷基、被‑O‑C(=O)‑C_1‑6烷基选任取代的羟基C_1‑6烷基、羟基C_2‑6烯基、羟基C_2‑6炔基、羟基卤代C_1‑6烷基、氰基C_1‑6烷基、被羧基取代的C_1‑6烷基、被‑C(=O)‑C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被‑C(=O)‑O‑C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被C_1‑6烷氧基C_1‑6烷基‑O‑C(=O)‑取代的C_1‑6烷基、被C_1‑6烷氧基C_1‑6烷基‑C(=O)‑取代的C_1‑6烷基、被‑O‑C(=O)‑C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、其中各C_1‑6烷基可被一个或两个羟基或被‑O‑C(=O)‑C_1‑6烷基任选取代的C_1‑6烷氧基C_1‑6烷基、被C_1‑6烷氧基取代的C_2‑6烯基、被C_1‑6烷氧基取代的C_2‑6炔基、被R⁹取代和被‑O‑C(=O)‑C_1‑6烷基任选取代的C_1‑6烷基、被‑C(=O)‑R⁹取代的C_1‑6烷基、被羟基和R⁹取代的C_1‑6烷基、被R⁹取代的C_2‑6烯基、被R⁹取代的C_2‑6炔基、被‑NR¹⁰R¹¹取代的C_1‑6烷基、被‑NR¹⁰R¹¹取代的C_2‑6烯基、被‑NR¹⁰R¹¹取代的C_2‑6炔基、被羟基和‑NR¹⁰R¹¹取代的C_1‑6烷基、被一个或两个卤素和‑NR¹⁰R¹¹取代的C_1‑6烷基、‑C_1‑6烷基‑C(R¹²)=N‑O‑R¹²、被‑C(=O)‑NR¹⁰R¹¹取代的C_1‑6烷基、被‑O‑C(=O)‑NR¹⁰R¹¹取代的C_1‑6烷基、‑S(=O)₂‑C_1‑6烷基、‑S(=O)₂‑卤代C_1‑6烷基、‑S(=O)₂‑NR¹⁴R¹⁵、被‑S(=O)₂‑C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被‑S(=O)₂‑卤代C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被‑S(=O)₂‑NR¹⁴R¹⁵取代的C_1‑6烷基、被‑NR¹²‑S(=O)₂‑C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被‑NH‑S(=O)₂‑卤代C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被‑NR¹²‑S(=O)₂‑NR¹⁴R¹⁵取代的C_1‑6烷基、R¹³、被‑P(=O)(OH)₂取代的C_1‑6烷基或被‑P(=O)(OC_1‑6烷基)₂取代的C_1‑6烷基；R^3b表示氢或羟基；前提是如果R^3a表示‑NR¹⁰R¹¹，则R^3b表示氢；或R^3a和R^3b一起形成=O，形成=NR¹⁰，连同它们所连接的碳原子一起形成环丙基，形成被R^3c取代的=CH‑C_0‑4烷基或形成，其中环A为含有选自N、O或S的一个杂原子的单环5‑7元饱和杂环，所述杂原子不位于双键的α位上，其中环A任选被氰基、C_1‑4烷基、羟基C_1‑4烷基、H₂N‑C_1‑4烷基、(C_1‑4烷基)NH‑C_1‑4烷基、(C_1‑4烷基)₂N‑C_1‑4烷基、卤代C_1‑4烷基)NH‑C_1‑4烷基、C_1‑4烷氧基C_1‑4烷基、‑C(=O)‑NH₂、‑C(=O)‑NH(C_1‑4烷基)、‑C(=O)‑N(C_1‑4烷基)₂取代；R^3c表示氢、羟基、C_1‑6烷氧基、R⁹、‑NR¹⁰R¹¹、‑C(=O)‑NR¹⁴R¹⁵、氰基、–C(=O)‑C_1‑6烷基或–CH(OH)‑C_1‑6烷基；R³表示羟基、C_1‑6烷氧基、羟基C_1‑6烷氧基、被‑NR¹⁰R¹¹取代的C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、被–O‑C(=O)‑C_1‑6烷基任选取代的卤代C_1‑6烷基、被–O‑C(=O)‑C_1‑6烷基任选取代的羟基C_1‑6烷基、羟基C_2‑6烯基、羟基C_2‑6炔基、羟基卤代C_1‑6烷基、氰基C_1‑6烷基、被羧基取代的C_1‑6烷基、被–C(=O)‑C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被–C(=O)‑O‑C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被C_1‑6烷氧基C_1‑6烷基‑O‑C(=O)–取代的C_1‑6烷基、被C_1‑6烷氧基C_1‑6烷基‑C(=O)–取代的C_1‑6烷基、被–O‑C(=O)‑C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、其中各个C_1‑6烷基可任选被一个或两个羟基或被–O‑C(=O)‑C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷氧基C_1‑6烷基、被C_1‑6烷氧基取代的C_2‑6烯基、被C_1‑6烷氧基取代的C_2‑6炔基、被R⁹取代和任选被–O‑C(=O)‑C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被–C(=O)‑R⁹取代的C_1‑6烷基、被羟基和R⁹取代的C_1‑6烷基、被R⁹取代的C_2‑6烯基、被R⁹取代的C_2‑6炔基、被‑NR¹⁰R¹¹取代的C_1‑6烷基、被‑NR¹⁰R¹¹取代的C_2‑6烯基、被‑NR¹⁰R¹¹取代的C_2‑6炔基、被羟基和‑NR¹⁰R¹¹取代的C_1‑6烷基、被一个或两个卤素和‑NR¹⁰R¹¹取代的C_1‑6烷基、‑C_1‑6烷基‑C(R¹²)=N‑O‑R¹²、被–C(=O)‑NR¹⁰R¹¹取代的C_1‑6烷基、被–O‑C(=O)‑NR¹⁰R¹¹取代的C_1‑6烷基、–S(=O)₂‑C_1‑6烷基、–S(=O)₂‑卤代C_1‑6烷基、–S(=O)₂‑NR¹⁴R¹⁵、被‑S(=O)₂‑C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被‑S(=O)₂‑卤代C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被–S(=O)₂‑NR¹⁴R¹⁵取代的C_1‑6烷基、被–NR¹²‑S(=O)₂‑C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被–NH‑S(=O)₂‑卤代C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被–NR¹²‑S(=O)₂‑NR¹⁴R¹⁵取代的C_1‑6烷基、R¹³、被‑P(=O)(OH)₂取代的C_1‑6烷基或被‑P(=O)(OC_1‑6烷基)₂取代的C_1‑6烷基；R⁴和R⁵各自独立表示氢、C_1‑6烷基、被‑NR¹⁴R¹⁵取代的C_1‑6烷基、羟基C_1‑6烷基、卤代C_1‑6烷基、羟基卤代C_1‑6烷基、其中各个C_1‑6烷基可任选被一个或两个羟基取代的C_1‑6烷氧基C_1‑6烷基、–S(=O)₂‑C_1‑6烷基、–S(=O)₂‑卤代C_1‑6烷基、–S(=O)₂‑NR¹⁴R¹⁵、–C(=O)‑NR¹⁴R¹⁵、‑C(=O)‑O‑C_1‑6烷基、‑C(=O)‑R¹³、被‑S(=O)₂‑C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被‑S(=O)₂‑卤代C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被–S(=O)₂‑NR¹⁴R¹⁵取代的C_1‑6烷基、被–NH‑S(=O)₂‑C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被–NH‑S(=O)₂‑卤代C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被–NH‑S(=O)₂‑NR¹⁴R¹⁵取代的C_1‑6烷基、R¹³或被R¹³取代的C_1‑6烷基；R⁶表示C_3‑8环烷基、C_3‑8环烯基、苯基、含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4‑7元单环杂环基，所述C_3‑8环烷基、C_3‑8环烯基、苯基、4‑7元单环杂环基任选和各自独立被1、2、3、4或5个取代基取代，各个取代基独立选自氰基、C_1‑6烷基、氰基C_1‑6烷基、羟基、羧基、羟基C_1‑6烷基、卤素、卤代C_1‑6烷基、羟基卤代C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷氧基C_1‑6烷基、C_1‑6烷基‑O‑C(=O)‑、‑NR¹⁴R¹⁵、‑C(=O)‑NR¹⁴R¹⁵、被‑NR¹⁴R¹⁵取代的C_1‑6烷基、被‑C(=O)‑NR¹⁴R¹⁵取代的C_1‑6烷基、–S(=O)₂‑C_1‑6烷基、–S(=O)₂‑卤代C_1‑6烷基、–S(=O)₂‑NR¹⁴R¹⁵、被–S(=O)₂‑C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被–S(=O)₂‑卤代C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被–S(=O)₂‑NR¹⁴R¹⁵取代的C_1‑6烷基、被–NH‑S(=O)₂‑C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被–NH‑S(=O)₂‑卤代C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基或被–NH‑S(=O)₂‑NR¹⁴R¹⁵取代的C_1‑6烷基；R⁷和R⁸各自独立地表示氢、C_1‑6烷基、羟基C_1‑6烷基、卤代C_1‑6烷基、羟基卤代C_1‑6烷基或C_1‑6烷氧基C_1‑6烷基；R⁹表示C_3‑8环烷基、C_3‑8环烯基、苯基、萘基、或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3‑12元单环或二环杂环基，所述C_3‑8环烷基、C_3‑8环烯基、苯基、萘基、或3‑12元单环或二环杂环基各自任选且各自独立地被1、2、3、4或5个取代基取代，各个取代基独立选自=O、C_1‑4烷基、羟基、羧基、羟基C_1‑4烷基、氰基、氰基C_1‑4烷基、C_1‑4烷基‑O‑C(=O)‑、被C_1‑4烷基‑O‑C(=O)‑取代的C_1‑4烷基、C_1‑4烷基‑C(=O)‑、其中各C_1‑4烷基可被一个或两个羟基任选取代的C_1‑4烷氧基C_1‑4烷基、卤素、卤代C_1‑4烷基、羟基卤代C_1‑4烷基、‑NR¹⁴R¹⁵、‑C(=O)‑NR¹⁴R¹⁵、被‑NR¹⁴R¹⁵取代的C_1‑4烷基、被‑C(=O)‑NR¹⁴R¹⁵取代的C_1‑4烷基、C_1‑4烷氧基、‑S(=O)₂‑C_1‑4烷基、‑S(=O)₂‑卤代C_1‑4烷基、‑S(=O)₂‑NR¹⁴R¹⁵、被‑S(=O)₂‑NR¹⁴R¹⁵取代的C_1‑4烷基、被‑NH‑S(=O)₂‑C_1‑4烷基取代的C_1‑4烷基、被–NH‑S(=O)₂‑卤代C_1‑4烷基取代的C_1‑4烷基、被‑NH‑S(=O)₂‑NR¹⁴R¹⁵取代的C_1‑4烷基、R¹³、‑C(=O)‑R¹³、被R¹³取代的C_1‑4烷基、被R¹⁶任选取代的苯基、其中苯基被R¹⁶任选取代的苯基C_1‑6烷基、含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5或6元芳族单环杂环基其中所述杂环基被R¹⁶任选取代；或者当R⁹的两个取代基与同一原子连接时，它们可一起形成含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4‑7元饱和单环杂环基；R¹⁰和R¹¹各自独立地表示氢、羧基、C_1‑6烷基、氰基C_1‑6烷基、被‑NR¹⁴R¹⁵取代的C_1‑6烷基、被‑C(=O)‑NR¹⁴R¹⁵取代的C_1‑6烷基、卤代C_1‑6烷基、羟基C_1‑6烷基、羟基卤代C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、其中各C_1‑6烷基可被一个或两个羟基任选取代的C_1‑6烷氧基C_1‑6烷基、R⁶、被R⁶取代的C_1‑6烷基、‑C(=O)‑R⁶、‑C(=O)‑C_1‑6烷基、‑C(=O)‑羟基C_1‑6烷基、‑C(=O)‑卤代C_1‑6烷基、‑C(=O)‑羟基卤代C_1‑6烷基、被‑Si(CH₃)₃取代的C_1‑6烷基、‑S(=O)₂‑C_1‑6烷基、‑S(=O)₂‑卤代C_1‑6烷基、‑S(=O)₂‑NR¹⁴R¹⁵、被‑S(=O)₂‑C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被‑S(=O)₂‑卤代C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被‑S(=O)₂‑NR¹⁴R¹⁵取代的C_1‑6烷基、被‑NH‑S(=O)₂‑C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被‑NH‑S(=O)₂‑卤代C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被羧基取代的C_1‑6烷基或被‑NH‑S(=O)₂‑NR¹⁴R¹⁵取代的C_1‑6烷基；R¹²表示氢或被C_1‑4烷氧基任选取代的C_1‑4烷基；R¹³表示C_3‑8环烷基或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4‑6元饱和单环杂环基，其中所述C_3‑8环烷基或单环杂环基被1、2或3个取代基任选取代，所述取代基各自独立选自卤素、羟基、C_1‑6烷基、卤代C_1‑6烷基、=O、氰基、‑C(=O)‑C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基或‑NR¹⁴R¹⁵；R¹⁴和R¹⁵各自独立地表示氢，或卤代C_1‑4烷基，或被选自以下取代基任选取代的C_1‑4烷基：羟基、C_1‑4烷氧基、氨基或一(C_1‑4烷基)氨基或二(C_1‑4烷基)氨基；R¹⁶表示羟基、卤素、氰基、C_1‑4烷基、C_1‑4烷氧基、‑NR¹⁴R¹⁵或‑C(=O)NR¹⁴R¹⁵；n独立地表示等于0、1、2、3或4的整数。