环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮的制备方法

摘要

本发明提供的环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮的制备方法。以3-缩酮为起始原料，不经纯化经加成、水解、羰基保护一锅制备环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮；该工艺操作简单、收率高、产品纯度高。

主权项

环‑3,20‑双(1,2‑亚乙基缩醛)‑17α‑羟基‑17β‑乙酰基‑雌甾‑5(10),9(11)‑二烯‑3‑酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： ① 在20℃条件下，向反应釜中加入叔丁醇钾1.5‑4.5kg、甲基四氢呋喃9‑27kg，以4.0mm³/min的速度通氮气15‑30min；20℃保温1‑1.5h，以4.0mm³/min的速度通乙炔，当反应溶液呈粘稠状时，继续以4.0mm³/min的速度通乙炔1.5‑2.5h，降温至0℃继续以4.0mm³/min的速度通乙炔30min，分三次加入3‑缩酮3.0‑9.0kg，每次加入1.0‑3.0kg，搅拌，以4.0mm³/min的速度通氮15min，在0℃条件下缓慢加入饱和氯化铵水溶液10‑30L，分液取有机层，用饱和氯化铵水溶液洗涤两次，每次洗涤使用饱和氯化铵水溶液10‑30L，再水洗至中性，用乙酸乙酯提取两次，每次使用乙酸乙酯9‑27kg，取水层，进行分液，用无水硫酸钠3‑9kg干燥3h，过滤、浓缩； ②向反应釜中加入二氯甲烷10L、20L或30L搅拌溶解，通氮气保护，降温至‑5℃，滴加三乙胺3.1‑9.3kg、乙酸0.74‑2.22kg，保温滴加苯次磺酰氯1.8‑5.4kg，搅拌反应15min，滴加入水5‑15L和甲醇2‑6L，分液取有机层，加入1N盐酸2.5‑7.5L，水洗涤至中性，进行干燥、过滤，将滤液在40℃、‑0.095MPa条件下减压浓缩至粘稠； ③向反应釜中加入甲醇16‑48L、甲醇钠526‑1578g，加热回流10‑14h，冷却至20℃，浓缩至干，加入乙酸乙酯16‑48L溶解，水洗至pH=8，分液取有机层，加入10%盐酸调节pH=1，搅拌30min，分液取有机层，水洗至中性，进行干燥、浓缩，得到固体； ④向另一个反应釜中加入乙二醇2.6‑7.8kg、原甲酸三乙酯2.6‑7.8kg、二氯甲烷15‑45L、对甲苯磺酸0.26‑0.78kg和步骤③得到的固体，在20‑25℃反应6h，加水搅拌，分液取有机层，用碳酸氢钠洗涤，水洗至中性，分液取有机层，进行干燥、过滤、浓缩，20℃条件下加入甲醇6‑18L，搅拌析晶3‑5小时，过滤，用甲醇洗涤，干燥，得到环‑3,20‑双(1,2‑亚乙基缩醛)‑17α‑羟基‑17β‑乙酰基‑雌甾‑5(10),9(11)‑二烯‑3‑酮2.3‑7kg。