一种高纯度枸橼酸托烷司琼注射液

摘要

本发明涉及一种高纯度枸橼酸托烷司琼注射液，以高纯度枸橼酸托烷司琼化合物为原料药制备注射液，其中高纯度枸橼酸托烷司琼化合物在制备中在碱水解反应中采用碳酸氢钠,反应更加温和，中间体纯度更高；酰氯化反应中将干燥的三吲哚甲酸加入到四氢呋喃的溶液中，再滴加氯化亚砜，解决了酰氯与空气接触后水解的难题，又很容易减压得到干燥物，且反应时间从18小时缩短到了2小时；加氢还原中用钯炭作催化剂，增强了安全性；酯化反应中，用无水乙醇替换了一类溶媒甲苯，减少了环境污染；在成盐前加入活性炭提前脱色，成盐后不需要加活性炭，避免了活性炭中的金属离子对产品的影响而变色；更好的保证了产品质量；作为成套技术更适宜于工业化应用。

主权项

一种高纯度枸橼酸托烷司琼注射液，以高纯度枸橼酸托烷司琼化合物为原料药，枸橼酸托烷司琼化学名为：1αH,5αH‑托品烷－3α－基吲哚－3－羧酸枸橼酸盐；结构式：分子式：C₂₃H₂₈N₂O₉；其特征是它是由于以下工艺制备：（1）制备高纯度枸橼酸托烷司琼化合物①酰化反应在反应瓶中加入二氧六环和吡啶，冰水浴冷却下搅拌，滴加三氯乙酰氯，加完搅拌反应完全以后撤去冰浴，在30℃一次性加入吲哚，于室温搅拌反应1.5‑2.5小时；将反应液倒入冰水中，析出黄色颗粒状固体，静置后滤出固体，得出化合物，用水充分洗涤干燥后，用于下一步反应；②碱水解反应将上述化合物放入反应瓶，加水和碳酸氢钠，于110℃搅拌反应3.5‑4.5小时，反应液加活性炭脱色过滤，冷却后用4mol/L盐酸酸化至pH值为2，静置后过滤，滤饼用水洗涤后抽干，滤饼用4mol/L氢氧化钠水溶液溶解，再次加活性炭脱色过滤后，用4mol/L盐酸酸化至pH值为2，静置后过滤出固体，滤饼用水充分洗涤后干燥,即得；③酰氯化反应  干燥的三吲哚甲酸加入到四氢呋喃的溶液中，滴加氯化亚砜至三吲哚甲酸全部溶解，于室温搅拌反应2小时，减压干燥得深红色粉状化合物，直接溶解于无水四氢呋喃，进行下一步反应；④加氢还原托品酮溶于无水乙醇，加少量的钯炭作催化剂在室温、常压下氢化，至氢气不再吸收为止，静置后过滤去除催化剂，回收溶剂后，水泵减压蒸馏，在128～135℃/20mmHg条件下，收集馏分,冷却固化得白色化合物；⑤酯化反应托品醇溶于无水四氢呋喃，在冰水冷却搅拌下，滴加酰氯化反应得到的无水四氢呋喃溶液，室温搅拌0.5小时，减压回收溶液后，油状残留物用适量盐酸水溶液提取，加活性炭脱色，过滤，滤液用碳酸钾碱化，析出油状物，用二氯甲烷分三次提取，无水碳酸钾干燥；过滤去除干燥剂，滤液回收溶剂，残留物用乙醇重结晶一次，得类白色固体状粗品化合物1αH,5αH‑托品烷－3α－基吲哚－3－羧酸；⑥成盐、精制将1αH,5αH‑托品烷－3α－基吲哚－3－羧酸溶于乙醇，加入活性炭脱色，过滤，滤液加入枸橼酸的乙醇溶液，搅匀后，静置至析出所需的固体，过滤出粗品1αH,5αH‑托品烷－3α－基吲哚－3－羧酸枸橼酸盐；粗品1αH,5αH‑托品烷－3α－基吲哚－3－羧酸枸橼酸盐加热溶于蒸馏水，过滤后加入热的枸橼酸饱和水溶液，冷却静置，析出白色结晶；过滤，滤饼抽干后，再重复上述结晶步骤二次，得精制枸橼酸托烷司琼，制备得到的高纯度枸橼酸托烷司琼以质量计，枸橼酸托烷司琼原料药含量99.9%以上、杂质含量小于0.1%；其中，残留的有机溶剂三氯甲烷、甲苯均小于0.001%以HPGC无法检出，二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、吡啶均小于0.005%，乙醇小于0.04%；水分小于0.05%；（2）注射液将高纯度枸橼酸托烷司琼原料药化合物和辅料称量后送至配料工序；经称量按比例配比的原辅料进行配制，含量、pH值、可见异物检测合格后供灌封工序；将合格药液进行灌装封口，合格药液放入灭菌柜进行灭菌，灭菌后依次进行灯检、印字、包装、入库；枸橼酸托烷司琼注射液标示含量控制在90%‑110%,杂质小于0.1%。