一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法

摘要

本发明涉及阿托伐他汀钙中间体式(I)化合物的制备方法，其结构式如下所示，本发明式(I)化合物的制备方法采用与水不互溶的适宜沸点的混合溶剂和恒温回流分水的方式，使反应时间大为缩短，收率较高。

主权项

1.一种制备阿托伐他汀钙中间体式I化合物的方法，包括下述步骤：向三口反应瓶中加入正庚烷160ml、4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺19.28g、(4R-cis)6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯19.1g、新戊酸3.0g，甲苯40ml；搅拌加热至回流，外温110-115℃，用分水器分水；采用TLC法监测反应进度，展开剂为乙酸乙酯：石油醚：三乙胺=1:4:0.2，原料4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺斑点在下，产物斑点在上；当反应50%时，补加2.5g新戊酸；反应80%时，用分水器蒸去反应溶剂80ml，重新补加新混合溶剂80ml，即甲苯：正庚烷为1:4的混合溶剂，12h反应完全，反应液呈红色；采用TLC监测反应终点，展开剂为乙酸乙酯：石油醚：三乙胺=1：5：0.2，原料4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺斑点在下，产物式I化合物的斑点在上；反应完全后，将反应液真空蒸干，加入乙酸乙酯150ml将剩余物溶解，用饱和碳酸氢钠水溶液60ml洗涤至水相呈碱性，分层，然后用饱和氯化钠水溶液40ml洗涤有机层，分层，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液用活性炭脱色一次，将脱色后的滤液真空蒸干，剩余物加入100ml异丙醇溶解后降温结晶；得到淡黄色粉末状固体，经异丙醇重结晶后得类白色粉末状固体；该反应方程式如下：