包含位置修饰的双链寡核苷酸化合物

摘要

本文中公开了已被修饰以显示下列项之一的双链RNA分子：增强的活性、增强的核酸酶稳定性、降低的脱靶活性和/或降低的免疫原性，涉及包含此类化合物的药物组合物并且涉及使用方法。还公开了用于合成苏糖核酸亚磷酰胺的方法及其使用方法。

主权项

一种双链核酸分子，其具有下列所示的结构A1：(Al)   5’            (N)x‑Z 3’(反义链）       3’    Z’‑(N’)y‑z” 5’(有义链)其中N和N’的每一个是可以是未修饰的或修饰的核糖核苷酸或非常规的部分；其中(N)x和(N’)y的每一个是其中每一个连续的N或N’通过共价键连接至下一个N或N’的寡核苷酸；其中Z和Z’的每一个独立地存在或不存在，但如果存在，则独立地在其所存在的链的3’末端上包含共价连接的1‑5个连续的核苷酸或非核苷酸部分或其组合；其中z”可以存在或不存在，但如果存在，则为(N’)y的5’末端上共价连接的加帽部分；其中x和y的每一个独立地为18与25之间的整数；其中(N’)y的序列与(N)x的序列具有互补性，并且(N)x包含与靶RNA中的连续序列互补的反义序列；以及其中所述分子包含下列修饰的至少一种a.苏糖核酸部分、2’5’核苷酸或镜像核苷酸存在于(N)x中来自所述5’末端的位置5、6、7、8或9的至少一个中；b.苏糖核酸部分、2’5’核苷酸或假尿苷存在于(N’)y中来自所述5’末端的位置9或10的至少一个中；c.1至10个苏糖核酸部分或2’5’核苷酸存在于(N’)y中3’末端或倒数第二的位置上。