制备嘌呤二氧戊环核苷衍生物的立体选择性方法

摘要

本发明公开了一种用于制备外消旋或光学纯形式的嘌呤二氧戊环核苷衍生物的成本有效的工艺规模化方法，以及由该方法制备的核苷衍生物。本方法涉及使嘌呤或单-或聚硅烷化嘌呤衍生物与活化的二氧戊环类似物反应而生成具有商业价值生产率的二氧戊环核苷类似物。当糖基化反应期间在反应混合物中存在以α-氰基羰基化合物或硅烷基化的α氰基羰基化合物形式的添加剂时，嘌呤或单-或聚硅烷化嘌呤与二氧戊环，以报道的最高化学产率和优异的立体选择性而发生直接反应。

主权项

1.一种用于生产通式(1)的化合物和其药用盐的方法，式(1)其中R₁是羟基保护基团；每一R₂和R₃独立地选自H、卤素、CN、N₃、NO₂、OH、NH₂、SH、OR’、NHR’、N(R’)₂、SR’、OCOR’、NHCOR’、N(COR’)COR’、SCOR’、OCOOR’、NHCOR’、CH₂OH、CH₂CN、CH₂N₃、COOH、COOR’、CONH₂、CONHR、CON(R’)₂、CH₂COOH、CH₂COOR’、CH₂CONH₂、CH₂CONHR’、CH₂CON(R’)₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、和C_2-6炔基、C_3-8环烷基、芳基、酰基、芳烷基、以及烷基芳基；而每一R’独立地是C₁-C₆的低级烷基、C₁-C₆的低级环烷基、芳基、烷基芳基、或芳烷基，在路易斯酸、溶剂存在下以及另外在2-氰基乙酸酯化合物或2-氰基乙酸酯化合物的甲硅烷基化衍生物存在下，通过将通式(2)的化合物式(2)其中X是离去基团，与通式(5)的2，6-取代的嘌呤衍生物反应式(5)其中R₄是甲硅烷基基团，在路易斯酸、溶剂存在下以及另外在2-氰基乙酸酯化合物或2-氰基乙酸酯化合物的甲硅烷基化衍生物存在下，形成了α-氰基羰基化合物，以通式(3)的2-氰基乙酸酯、2-氰基丙酮或具有5～20个C原子的2-氰基乙酸衍生物的形式式(3)其中Z是氢、具有1～20个C原子的烷基基团、具有6～20个C原子的芳基基团或具有1～20个C原子的烷氧基基团，而R₅和R₆可以相互独立地是氢、具有2～20个C原子的芳族或脂族羧酸的酰基基团、具有1～20个C原子的烷基基团或具有6～20个C原子的芳基基团；以及所述2-氰基乙酸酯化合物的甲硅烷基化衍生物是通式(4)的2-氰基乙酸酯的甲硅烷基衍生物、2-氰基丙酮的甲硅烷基衍生物或2-氰基乙酸的衍生物的甲硅烷基衍生物式(4)其中Z和R₅具有如上所阐述的意义，而R₇、R₈和R₉可以相互独立地是具有1～20个C原子的脂族或芳族基团，其中，所述溶剂为非质子有机溶剂。