一类嘌呤衍生物的制备方法及其中间体

摘要

本发明公开了一类嘌呤衍生物的制备方法及其中间体。该制备方法包括如下步骤：有机溶剂中，在碱、钯催化剂的作用下，将化合物Ⅱ与化合物Ⅲ进行偶联反应，即可。与现有技术相比，本发明的制备方法原料廉价易的、制备方法简便、高效，适于工业化生产，为恩替卡韦类药物的合成提供了一条新的途径。

主权项

1.一类如式Ⅳ所示的嘌呤衍生物的制备方法，其包含下列步骤：有机溶剂中，在碱、钯催化剂的作用下，将化合物Ⅱ与化合物Ⅲ进行偶联反应，即可；其中，R¹为H或R^1a；R²为H或R^2a；R³为卤素、OH或OR^3a；R⁴为H或R^4a；R⁵为H或R^5a；其中，R^1a为CH₂OR^1a’、C(O)R^1a’、C(O)OR^1a’、C(O)NHR^1a’、CH₂R^1d’、SiR^1a’R^1b’R^1c’或C(O)NR^1b’R^1c’；R^2a为CH₂OR^2a’、C(O)R^2a’、C(O)OR^2a’、C(O)NHR^2a’、CH₂R^2d’、SiR^2a’R^2b’R^2c’或C(O)NR^2b’R^2c’；R^3a为CH₂OR^3a’、C(O)R^3a’、C(O)OR^3a’、C(O)NHR^3a’、CH₂R^3d’、SiR^3a’R^3b’R^3c’或C(O)NR^3b’R^3c’；R^4a为CH₂OR^4a’、C(O)R^4a’、C(O)OR^4a’、C(O)NHR^4a’、CH₂R^4d’、SiR^4a’R^4b’R^4c’或C(O)NR^4b’R^4c；R^5a为OC(O)R^5a’、OC(O)OR^5a’或OSO₂R^5a’；其中，R^1a’、R^2a’、R^3a’、R^4a’、R^1b’、R^2b’、R^3b’、R^4b’、R^1c’、R^2c’、R^3c’、R^4c’和R^5a’独立地为：（1）含有1到8个碳的直链烷基，含有2到8个碳的直链烯基，含有2到8个碳的直链炔基，含有3到8个碳的环烷基或含2到8个碳的饱和杂环基；（2）被取代的含有1到8个碳的直链烷基，被取代的含有2到8个碳的直链烯基，被取代的含有2到8个碳的直链炔基，被取代的含有3到8个碳的环烷基或被取代的含2到8个碳的饱和杂环基；（3）6到12个碳的芳基；（4）被取代的6到12个碳的芳基；（5）3到12个碳的杂芳基；或，（6）被取代的3到12个碳的杂芳基；或，R^1b’与R^1c’相连，通过氮原子或硅原子形成一个3到12元饱和或不饱和环；R^2b’与R^2c’相连，通过氮原子或硅原子形成一个3到12元饱和或不饱和环；R^3b’与R^3c’相连，通过氮原子或硅原子形成一个3到12元饱和或不饱和环；R^4b’与R^4c’相连，通过氮原子或硅原子形成一个3到12元饱和或不饱和环；其中，R^1d’、R^2d’、R^3d’和R^4d’独立地为：（1）含有2到8个碳的直链烯基，含有2到8个碳的直链炔基；（2）被取代的含有2到8个碳的直链烯基，被取代的含有2到8个碳的直链炔基；（3）6到12个碳的芳基；（4）被取代的6到12个碳的芳基；（5）3到12个碳的杂芳基；或，（6）被取代的3到12个碳的杂芳基；其中，所述的“被取代的”是指一个、两个、三个或三个以上氢原子独立地被一个或多个如下基团所取代：氟、氯、溴、碘、羟基、保护的羟基、硝基、氰基、氨基、保护的氨基、羰基、硫代羰基、NH-(C₁-C₁₂烷基)、-NH-(C₂-C₈烯基)、-NH-(C₂-C₈炔基)、-NH-(C₃-C₁₂环烷基)、NH-(C₆-C₁₂芳基)、-NH-(C₃-C₁₂杂芳基)、-NH-(C₃-C₁₂饱和杂环基)、-NH-(C₃-C₁₂不饱和杂环基)、二(C₁-C₁₂烷基)取代的氨基、二(C₆-C₁₂芳基)取代的氨基、二(C₃-C₁₂杂芳基)取代的氨基、-O-(C₁-C₁₂烷基)、-O-(C₂-C₈烯基)、-O-(C₂-C₈炔基)、-O-(C₃-C₁₂环烷基)、-O-(C₆-C₁₂芳基)、-O-(C₃-C₁₂杂芳基)、-O-(C₃-C₁₂饱和杂环基)、-O-(C₃-C₁₂不饱和杂环基)、-C(O)-(C₁-C₁₂烷基)、-C(O)-(C₂-C₈烯基)、-C(O)-(C₂-C₈炔基)、-C(O)-(C₃-C ₁₂环烷基)、-C(O)-(C₆-C₁₂芳基)、-C(O)-(C₃-C₁₂杂芳基)、-C(O)-(C₃-C₁₂饱和杂环基)、-C(O)-(C₃-C₁₂不饱和杂环基)、-CONH₂、-CONH-(C₁-C₁₂烷基)、-CONH-(C₂-C₈烯基)、-CONH-(C₂-C₈炔基)、-CONH-(C₃-C₁₂环烷基)、-CONH-(C₆-C₁₂芳基)、-CONH-(C₃-C₁₂杂芳基)、-CONH-(C₃-C₁₂饱和杂环基)、-CONH-(C₃-C₁₂不饱和杂环基)、-OCO₂-(C₁-C₁₂烷基)、-OCO₂-(C₂-C₈烯基)、-OCO₂-(C₂-C₈炔基)、-OCO₂-(C₃-C₁₂环烷基)、-OCO₂-(C₆-C₁₂芳基)、-OCO₂-(C₃-C₁₂杂芳基)、-OCO₂-(C₃-C₁₂饱和杂环基)、-OCO₂-(C₃-C₁₂不饱和杂环基)、-OCONH₂、-OCONH-(C₁-C₁₂烷基)、-OCONH-(C₂-C₈烯基)、-OCONH-(C₂-C₈炔基)、-OCONH-(C₃-C₁₂环烷基)、-OCONH-(C₆-C₁₂芳基)、-OCONH-(C₃-C₁₂杂芳基)、-OCONH-(C₃-C₁₂饱和杂环基)、-OCONH-(C₃-C₁₂不饱和杂环基)、-NHC(O)-(C₁-C₁₂烷基)、-NHC(O)-(C₂-C₈烯基)、-NHC(O)-(C₂-C₈炔基)、-NHC(O)-(C₃-C₁₂环烷基)、-NHC(O)-(C₆-C₁₂芳基)、-NHC(O)-(C₃-C₁₂杂芳基)、-NHC(O)-(C₃-C₁₂饱和杂环基)、-NHC(O)-(C₃-C₁₂不饱和杂环基)、-NHCO₂-(C₁-C₁₂烷基)、-NHCO₂-(C₂-C₈烯基)、-NHCO₂-(C₂-C₈炔基)、-NHCO₂-(C₃-C₁₂环烷基)、-NHCO₂-(C₆-C₁₂芳基)、NHCO₂-(C₃-C₁₂杂芳基)、-NHCO₂-(C₃-C₁₂饱和杂环基)、NHCO₂-(C₃-C₁₂不饱和杂环基)、-NHC(O)NH₂、-NHC(O)NH-(C₁-C₁₂烷基)、-NHC(O)NH-(C₂-C₈烯基)、-NHC(O)NH-(C₂-C₈炔基)、-NHC(O)NH-(C₃-C₁₂环烷基)、-NHC(O)NH-(C₆-C₁₂芳基)、-NHC(O)NH-(C₃-C₁₂杂芳基)、-NHC(O)NH-(C₃-C₁₂饱和杂环基)、NHC(O)NH-(C₃-C₁₂不饱和杂环基)、-NHC(S)NH₂、-NHC(S)NH-(C₁-C₁₂烷基)、-NHC(S)NH-(C₂-C₈烯基)、-NHC(S)NH-(C₂-C₈炔基)、NHC(S)NH-(C₃-C₁₂环烷基)、NHC(S)NH-(C₆-C₁₂芳基)、-NHC(S)NH-(C₃-C₁₂杂芳基)、-NHC(S)NH-(C₃-C₁₂饱和杂环基)、-NHC(S)NH-(C₃-C₁₂不饱和杂环基)、-NHC(NH)NH₂、-NHC(NH)NH-(C₁-C₁₂烷基)、-NHC(NH)NH-(C₂-C₈烯基)、-NHC(NH)NH-(C₂-C₈炔基)、-NHC(NH)NH-(C₃-C₁₂环烷基)、-NHC(NH)NH-(C₆-C₁₂芳基)、-NHC(NH)NH-(C₃-C₁₂杂芳基)、-NHC(NH)NH-(C₃-C₁₂饱和杂环基)、-NHC(NH)NH-(C₃-C₁₂不饱和杂环基)、-NHC(NH)-(C₁-C₁₂烷基)、-NHC(NH)-(C₂-C₈烯基)、-NHC(NH)-(C₂-C₈炔基)、-NHC(NH)-(C₃-C₁₂环烷基)、-NHC(NH)-(C₆-C₁₂芳基)、-NHC(NH)-(C₃-C₁₂杂芳基)、-NHC(NH)-(C₃-C₁₂饱和杂环基)、-NHC(NH)-(C₄-C₁₂不饱和杂环基)、-C(NH)NH-(C₁-C₁₂烷基)、-C(NH)NH-(C₂-C₈烯基)、-C(NH)NH-(C₂-C₈炔基)、-C(NH)NH-(C₃-C₁₂环烷基)、-C(NH)NH-(C₆-C₁₂芳基)、-C(NH)NH-(C₃-C₁₂杂芳基)、-C(NH)NH-(C₃-C₁₂饱和杂环基)、-C(NH)NH-(C₃-C₁₂不饱和杂环基)、-S(O)-(C₁-C₁₂烷基)、-S(O)-(C₂-C₈烯基)、-S(O)-(C₂-C₈炔基)、-S(O)-(C₃-C₁₂环烷基)、-S(O)-(C₆-C₁₂芳基)、-S(O)-(C₃-C₁₂杂芳基)、-S(O)-(C₃-C₁₂饱和杂环基)、-S(O)-(C₃-C₁₂不饱和杂环基)、-SO₂NH₂、-SO₂NH-(C₁-C₁₂烷基)、-SO₂NH-(C₂-C₈烯基)、-SO₂NH-(C₂-C₈炔基)、-SO₂NH-(C₃-C₁₂环烷基)、-SO₂NH-(C₆-C₁₂芳基)、-SO₂NH-(C₃-C₁₂杂芳基)、-SO₂NH-(C₃-C₁₂饱和杂环基)、-SO₂NH-(C₃-C₁₂不饱和杂环基)、-NHSO₂-(C₁-C₁₂烷基)、-NHSO₂-(C₂-C₈烯基)、-NHSO₂-(C₂-C₈炔基)、-NHSO₂-(C₃-C₁₂环烷基)、NHSO₂-(C₆-C₁₂芳基)、NHSO₂-(C₃-C₁₂杂芳基)、-NHSO₂-(C₃-C₁₂饱和杂环基)、-NHSO₂-(C₃-C₁₂不饱和杂环基)、-CH₂NH₂、-CH₂SO₂CH₃、C₆-C₁₂芳基、C₆-C₁₂芳基取代的C₁-C₁₂烷基、C₃-C₁₂杂芳基、C₃-C₁₂杂芳基取代的C₁-C₁₂烷基、C₃-C₁₂饱和杂环基、C₃-C₁₂不饱和杂环基、C₃-C₁₂环烷基、1个烷氧基取代的C₁-C₁₂烷基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、巯基、-S-(C₁-C₁₂烷基)、-S-(C₂-C₈烯基)、-S-(C₂-C₈炔基)、-S-(C₃-C₁₂环烷基)、-S-(C₆-C₁₂芳基)、-S-(C₃-C₁₂杂芳基)、-S-(C₃-C₁₂饱和杂环基)、-S-(C₃-C₁₂不饱和杂环基)或甲硫基甲基；其中所述的芳基、杂芳基、饱和杂环基、不饱和杂环基、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基无取代或被上述取代基中的一个或多个进一步取代。