取代吡唑啉羧酸脒衍生物的合成

摘要

本发明涉及有机化学，尤其是制备已知为强效5-HT₆拮抗剂的式(I)的吡唑啉羧酸脒的方法。本发明还涉及这些化合物的新中间体。其中，所述符号具有说明书中给出的含义。

主权项

1.一种制备式(I)化合物或前述任一的互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐的方法：其中：-R₁选自氢或烷基(C_1-4)基团，任选被一至三个氟原子或羟基基团取代，-R₂代表氢或烷基(C_1-4)基团，任选被一至三个氟原子，羟基基团，苄氧基甲基基团，氨基基团，单甲基氨基基团，二甲基氨基基团或Boc-，Fmoc-或Cbz-保护的氨基基团取代，其中烷基(C_1-4)基团可以引入酮基，磺酰基或N，O或S原子，-R₃代表氢或烷基(C_1-4)基团，任选被一至三个氟原子，羟基基团，苄氧基甲基基团，氨基基团，单甲基氨基基团，二甲基氨基基团或Boc-，Fmoc-或Cbz-保护的氨基基团取代，其中烷基(C_1-4)基团可以引入酮基，磺酰基或N，O或S原子，或R₁和R₂与标记为‘a’和‘b’的碳原子一起形成C_5-8-环烷基环，任选被一至三个氟原子，羟基基团或烷基(C_1-4)基团取代，或，R₂和R₃与标记为‘b’的碳原子一起形成C_3-8-环烷基环，任选被一至四个氟原子，一或两个甲基基团或羟基基团取代，或R₂和R₃与标记为‘b’的碳原子一起形成C_5-8-杂环烷基环，任选被一至四个氟原子，一或两个甲基基团，苄基基团或羟基基团取代，-R₄代表氢或烷基(C_1-4)基团，任选被一至三个氟原子或羟基基团取代，或R₄代表单环芳基或杂芳基基团，任选被一至五个取代基Q取代，所述取代基Q可以相同或不同，选自卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，C_1-3-烷基，C_1-3-烷氧基，羟基，氨基，乙酰基，乙酰胺基，三氟乙酰胺基，-CONH₂，-SO₂NH₂或-CO₂H，或R₃和R₄与标记为‘b’和‘c’的碳原子一起形成C_3-8-环烷基环，任选被一至四个氟原子，一或两个甲基基团或羟基基团取代，或R₃和R₄与标记为‘b’和‘c’的碳原子一起形成C_5-8-杂环烷基环，任选被一至四个氟原子，一或两个甲基基团，苄基基团或羟基基团取代，-R₅代表氢或甲基，-R₆选自氢原子，或烷基(C_1-4)基团，任选被一至三个氟原子或羟基基团取代，-R₇代表单环的，或稠合双环的芳香或杂芳香基团，该基团是未取代的或被一至五个如上所定义的取代基Q取代，或R₇代表2-芳基-乙烯基基团或2-芳基-乙炔基基团，或R₇代表未取代的或被一至四个氟原子或CF₃基团取代的哌啶基基团，或R₇代表2,3-二氢吲哚基基团或苯并咪唑-2-酮基团包括以下步骤：(i)将式(II^a)的取代4,5-二氢-(1H)-吡唑或式(II^b)的异构的取代4,5-二氢-3H-吡唑与式R₆-N=C=S的异硫氰酸酯反应：其中R₁，R₂，R₃，R₄和R₅具有以上给出的含义，R₆具有以上给出的含义，从而得到式(III^a)的取代4,5-二氢-(1H)-吡唑-1-硫代羧酸酰胺或式(III^b)的互变异构的取代4,5-二氢-(1H)-吡唑-1-硫代甲亚胺酸：(ii)将所得到的式(III^a)或(III^b)的化合物与通式R^x-L的烷基化试剂反应，其中R^x代表线性(C_1-8)-烷基基团以及L代表离去基团，从而得到式(IV)的化合物：(iii)将所得到的式(IV)化合物与式R₇SO₂NH₂的磺酰胺衍生物反应，其中R₇具有以上给出的含义，从而得到式(I)的化合物：(iv)从所述反应混合物中分离式(I)的化合物。