N-(4-溴-2-氟苯)-6-甲氧基-7-[2(1H-1,2,3-1-三唑)乙氧基]-4-喹唑啉胺盐酸盐的合成与应用

摘要

N-(4-溴-2-氟苯)-6-甲氧基-7-[2(1H-1，2，3-1-三唑)乙氧基]-4-喹唑啉胺盐酸盐(I)的合成方法与应用，属于血管生成抑制剂抗肿瘤药物合成技术领域。化合物结构式如下：该化合物的制备方法是以香草醛为原料，用苄基氯保护酚羟基得到4-苯甲氧基-3-甲氧基苯甲醛，经硝化、氧化、氯代、氨基化、还原等十步反应而得。本发明的化合物为一种选择性肿瘤血管生成抑制剂，能够通过抑制血管内皮生长因子，从而抑制肿瘤血管的形成和增殖，达到控制肿瘤生长的作用。

主权项

1、以下分子式I所示化合物的盐酸盐的制备方法：其特征在于分十步进行合成：(1)香草醛和苄基氯混合后用无水乙醇溶解，无水碳酸钠作去酸催化剂，加热回流得到的产物蒸除溶剂后经重结晶得到产品4-苯甲氧基-3-甲氧基苯甲醛，(2)浓硝酸硝化4-苯甲氧基-3-甲氧基苯甲醛，生成4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲醛，(3)高锰酸钾氧化4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲醛(IV)的醛基成羧基得到4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸的粗产物，重结晶后得到纯品，(4)将4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸在硫酰氯中加热回流生成酰氯，再通入氨气作为氨基化试剂，将酰氯转变为酰胺得到产物4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺，(5)4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺的硝基在醋酸中用铁粉还原得到4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺，(6)4-苯甲氧基-5-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺与黄金试剂在二恶烷中反应，环合生成的产物，经乙酸重结晶得到7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-羟基喹唑啉产品，(7)7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-羟基喹唑啉与硫酰氯反应，羟基氯代生成7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-氯喹唑啉，(8)7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-氯喹唑啉与4-溴-2-氟苯胺加热反应得到N-(4-溴-2-氟苯)-7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-喹唑啉胺，(9)用三氟乙酸脱去N-(4-溴-2-氟苯)-7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-喹唑啉胺的羟基保护基团得到N-(4-溴-2-氟苯)-7-羟基-6-甲氧基-4-喹唑啉胺，(10)N-(4-溴-2-氟苯)-7-羟基-6-甲氧基-4-喹唑啉胺与2-羟基乙基-1-(1，2，3-三唑)反应，脱去1分子水生成N-(4-溴-2-氟苯)-6-甲氧基-7-[2(1H-1，2，3-1-三唑)乙氧基]-4-喹唑啉胺盐酸盐产品。