| 发明名称 | 抗血栓形成剂 | ||
| 摘要 | 本发明涉及凝血酶抑制剂化合物，其通式(I)为X-Y-NH-(CH<sub>2</sub>)<sub>r</sub>-G，式中X、Y、r和G具有说明书中所定义的含义，也涉及含有此类化合物的医药配方及其作为凝血酶抑制剂、凝血抑制剂和血栓栓塞无序剂的用途。 | ||
| 申请公布号 | CN100491348C | 申请公布日期 | 2009.05.27 |
| 申请号 | CN03136756.9 | 申请日期 | 1995.03.03 |
| 申请人 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 发明人 | G·F·史密夫;M·R·怀利;A·L·沙特;R·T·舒曼 |
| 分类号 | C07D207/16(2006.01)I;C07D211/60(2006.01)I;C07D209/42(2006.01)I;C07D403/12(2006.01)I;C07D403/06(2006.01)I;C07D401/06(2006.01)I;A61K31/401(2006.01)I;A61K31/4025(2006.01)I;A61K31/4439(2006.01)I;A61K31/4709(2006.01)I;A61K31/501(2006.01)I;A61P7/02(2006.01)I | 主分类号 | C07D207/16(2006.01)I |
| 代理机构 | 中国专利代理(香港)有限公司 | 代理人 | 马崇德 |
| 主权项 | 1.式I所示的化合物或其药物上可接受的盐，或者所述化合物或其盐的药物上可接受的溶剂化物，该溶剂化物中的溶剂为水、醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜：X-Y-NH-(CH<sub>2</sub>)<sub>r</sub>-GI其中：X是<img file="C03136756C00021.GIF" wi="493" he="232" />其中：T是C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>环烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷基、<img file="C03136756C00022.GIF" wi="296" he="242" />或<img file="C03136756C00023.GIF" wi="423" he="179" />a是0、1或2；以及Q是-OH、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷氧基，或-NH-A；A是氢、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基、R”SO<sub>2</sub>-、R”OC(O)-、R”C(O)-、R<sup>n</sup>C(O)-或-(CH<sub>2</sub>)<sub>g</sub>-R<sup>m</sup>；g是1、2或3；R’是氢或C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基；R”是C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基，C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>全氟烷基，-(CH<sub>2</sub>)<sub>d</sub>-R<sup>m</sup>，或未取代的或取代的芳基，这里芳基是指苯基、萘基、5元或6元的未取代的或取代的芳族杂环，该杂环含有1个或2个选自硫、氧和氮的相同或不同的杂原子，或是9元或10元的未取代的或取代的稠合双环芳族杂环基团，该基团含有1个或2个选自硫、氧和氮的相同或不同的杂原子；其中所述取代基由一个或者两个独立选自以下的基团构成：卤素、羟基、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷氧基、氨基、一(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基)氨基、-(CH<sub>2</sub>)<sub>j</sub>-COOH、巯基、-S(O)<sub>h</sub>(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基)、-NHS(O)<sub>h</sub>(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基)、-NHC(O)(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基)、-S(O)<sub>h</sub>NH<sub>2</sub>、-S(O)<sub>h</sub>NH(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基)或-S(O)<sub>h</sub>N(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基)<sub>2</sub>，h是0、1或2，j是0、1、2、3或4；R<sup>m</sup>是-COOR<sup>b</sup>、-SO<sub>2</sub>(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基)、-SO<sub>3</sub>H、-P(O)(OR<sup>b</sup>)<sub>2</sub>或四唑-5-基；R<sup>n</sup>是-COOR<sup>b</sup>或四唑-5-基；各个R<sup>b</sup>独立地是氢或C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基；d是1、2或3；和Z是氢；Y是<img file="C03136756C00031.GIF" wi="911" he="323" />其中：R<sup>p</sup>是氢、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基、C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>环烷基或-(CH<sub>2</sub>)<sub>p</sub>-L-(CH<sub>2</sub>)<sub>q</sub>-T’；其中p是0、1、2、3或4；L是一个键、-O-、-S-或-NH-；q是0、1、2或3；T’是氢、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基、C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>环烷基、-COOH、-CONH<sub>2</sub>或Ar，其中Ar是未取代的或取代的芳基，这里芳基是指苯基、萘基、5元或6元的未取代的或取代的芳族杂环，该杂环含有1个或2个选自硫、氧和氮的相同或不同的杂原子，或是9元或10元的未取代的或取代的稠合双环芳族杂环基团，该基团含有1个或2个选自硫、氧和氮的相同或不同的杂原子；其中所述取代基由一个或者两个独立选自以下的基团构成：卤素、羟基、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷氧基、氨基、一(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基)氨基、-(CH<sub>2</sub>)<sub>j</sub>-COOH、巯基、-S(O)<sub>h</sub>(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基)、-NHS(O)<sub>h</sub>(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基)、-NHC(O)(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基)、-S(O)<sub>h</sub>NH<sub>2</sub>、-S(O)<sub>h</sub>NH(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基)或-S(O)<sub>h</sub>N(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基)<sub>2</sub>，h是0、1或2，j是0、1、2、3或4；r是1、2或3；和G是：<img file="C03136756C00041.GIF" wi="1108" he="860" /><img file="C03136756C00042.GIF" wi="492" he="192" />或<img file="C03136756C00043.GIF" wi="519" he="174" />其中D和E各自独立地是N或CH；k是0或1；b是0或1；M是S、O或NH；各个W独立地是N或CH；以及R是-NH<sub>2</sub>、<img file="C03136756C00044.GIF" wi="568" he="254" />或<img file="C03136756C00045.GIF" wi="390" he="249" />或者G是<img file="C03136756C00046.GIF" wi="290" he="162" />或<img file="C03136756C00047.GIF" wi="325" he="162" />而且其中下面的芳环或杂芳环中的一个至所有其余未取代的碳原子不带有或带有一个氟取代基：<img file="C03136756C00051.GIF" wi="1485" he="289" />但其条件是：(1)当G是<img file="C03136756C00052.GIF" wi="335" he="180" />或<img file="C03136756C00053.GIF" wi="339" he="204" />T是C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷基、<img file="C03136756C00054.GIF" wi="294" he="248" />或<img file="C03136756C00055.GIF" wi="440" he="274" />及Q是-NH-A时，A不是R”SO<sub>2</sub>-；(2)当R<sup>p</sup>表示H或OH；以及G表示<img file="C03136756C00056.GIF" wi="1472" he="505" /><img file="C03136756C00057.GIF" wi="478" he="198" />或<img file="C03136756C00058.GIF" wi="483" he="179" />时其中在最后两个基团内，当k为0或1时R表示-C(NH)NH<sub>2</sub>，或当k为0时，R表示-NH-C(NH)NH<sub>2</sub>，那么：当R’表示H，Q为-NH-A；且A表示H、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基、其中R<sup>n</sup>表示COOR<sup>b</sup>的R<sup>n</sup>C(O)-、其中R”表示C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基或被一个羧基取代的苯基的R”SO<sub>2</sub>-、其中R”表示C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基的R”OC(O)-、其中R”表示C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基或-(CH<sub>2</sub>)<sub>d</sub>-COOR<sup>b</sup>且其中d为1或2的R”C(O)-、-(CH<sub>2</sub>)<sub>g</sub>-COOR<sup>b</sup>、-CH<sub>2</sub>-SO<sub>3</sub>H、其中R<sup>b</sup>表示H或C<sub>1</sub>-C<sub>2</sub>烷基的-CH<sub>2</sub>-P(O)(OR<sup>b</sup>)<sub>2</sub>或-CH<sub>2</sub>-四唑-5-基；则T-(CH<sub>2</sub>)<sub>a</sub>不表示：(i)C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷基；(ii)-(CH<sub>2</sub>)<sub>a</sub>-C<sub>5-6</sub>环烷基；(iii)-(CH<sub>2</sub>)<sub>a</sub>-苯基，或(iv)-(CH<sub>2</sub>)<sub>a</sub>-萘基，其中a为0或1；和(3)当r为1；G表示<img file="C03136756C00061.GIF" wi="316" he="137" />或<img file="C03136756C00062.GIF" wi="330" he="148" />其中两个R基团表示-NH<sub>2</sub>、-C(＝NH)NH<sub>2</sub>、-C(＝NOH)NH<sub>2</sub>或-NH-C(＝NH)NH<sub>2</sub>；或G表示<img file="C03136756C00063.GIF" wi="314" he="137" />或<img file="C03136756C00064.GIF" wi="386" he="193" />其中两个R基团表示-C(＝NH)NH<sub>2</sub>或-C(＝NOH)NH<sub>2</sub>；那么：当R’表示H；则Q不是OH、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷氧基或-NH-A，其中A表示：(i)H、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基；(ii)R”C(O)-，其中R”表示C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>全氟烷基或芳基；(iii)R”OC(O)-，其中R”表示C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基、-(CH<sub>2</sub>)<sub>d</sub>-COOR<sup>b</sup>或芳基；或(iv)R”SO<sub>2</sub>-，其中R”表示C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>全氟烷基、-(CH<sub>2</sub>)<sub>d</sub>-COOR<sup>b</sup>或芳基；其中所述芳基为苯基、甲基苯基或萘基，它们任选被一个或两个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷氧基和其中j表示0至4的-(CH<sub>2</sub>)<sub>j</sub>-COOH；且仍然进一步的条件是：式I的化合物不是N-[[1-(氨基亚氨基甲基)-4-哌啶基]-甲基]-1-D-苯基丙氨酰基]-L-脯氨酰胺。 | ||
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