吡唑基－氨基取代的嘧啶及其在癌症治疗中的应用

摘要

本发明涉及具有式I的新化合物，并且涉及其药物组合物以及其使用方法。这些新化合物为癌症提供了治疗。

主权项

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：其中：R¹和R²独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷酰基氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、C_1-6烷基S(O)_a，其中a为0-2、C_1-6烷氧羰基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R¹和R²彼此独立地可任选在碳上被一个或多个R⁸取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R⁹的基团取代；R³和R⁴独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷酰基氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、C_1-6烷基S(O)_a，其中a为0-2、C_1-6烷氧羰基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R³和R⁴彼此独立地可任选在碳上被一个或多个R¹⁰取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R¹¹的基团取代；或者R³和R⁴与它们所连接的嘧啶键一起形成五元或六元碳环或五元或六元杂环，其中所述环稠和到式(I)的嘧啶；其中所得双环的双键可进一步沿着整个双环非定域；并且其中所述碳环或杂环可任选在碳上被一个或多个R¹²取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R¹³的基团取代；R⁵为氢或任选取代的C_1-6烷基；其中所述任选的取代基选自一个或多个R¹⁴；R⁶选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷酰基氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、C_1-6烷基S(O)_a，其中a为0-2、C_1-6烷氧羰基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R⁶可任选在碳上被一个或多个R¹⁵取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R¹⁶的基团取代；A为直接键或C_1-2亚烷基；其中所述C_1-2亚烷基可任选被一个或多个R¹⁷取代；环C为碳环基或杂环基；R⁷选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷酰基氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、C_1-6烷基S(O)_a，其中a为0-2、C_1-6烷氧羰基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R⁷可任选在碳上被一个或多个R¹⁸取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R¹⁹的基团取代；n＝0、1、2或3；其中R⁷的值可相同或不同；R⁸、R¹⁰、R¹²、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁷和R¹⁸独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷酰基氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、C_1-6烷基S(O)_a，其中a为0-2、C_1-6烷氧羰基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R⁸、R¹⁰、R¹²、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁷和R¹⁸彼此独立地可任选在碳上被一个或多个R²⁰取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R²¹的基团取代；R⁹、R¹¹、R¹³、R¹⁶、R¹⁹和R²¹独立地选自C_1-6烷基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；其中R⁹、R¹¹、R¹³、R¹⁶、R¹⁹和R²¹彼此独立地可任选在碳上被一个或多个R²²取代；R²⁰和R²²独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷酰基氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、C_1-6烷基S(O)_a，其中a为0-2、C_1-6烷氧羰基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R²⁰和R²²彼此独立地可任选在碳上被一个或多个R²³取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R²⁴的基团取代；R²³选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；和R²⁴选自C_1-6烷基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯磺酰基。