趋化因子受体活性的氨基环戊基吡啶并吡嗪酮调节剂

摘要

式I和式II化合物(其中A、E、j、k、m、n、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹、R³⁰、R³¹、R³²、R³³、R³⁴、X、Y和Z如本文所定义)是趋化因子受体活性的调节剂，并且可用于预防或者治疗某些炎性和免疫调节性病症和疾病、变应性疾病、特异反应性疾病，包括过敏性鼻炎、皮炎、结膜炎和哮喘，以及自身免疫病理学疾病例如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。本发明也涉及含有这些化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物在预防或者治疗其中趋化因子受体参与的此类疾病中的应用。

主权项

1.式I或式II化合物：其中：A选自：-CH₂-、-O-、-N(R²⁰)-、-S-、-SO-、-SO₂-、-N(SO₂R¹⁴)-和-N(COR¹³)-；E独立地选自N和C；X是O、N、S、SO₂或C；Y选自：-O-、-N(R²⁰)-、-S-、-SO-、-SO₂-和-C(R²¹)(R²²)-、-N(SO₂R¹⁴)-、-N(COR¹³)-、-C(R²¹)(COR¹¹)-、-C(R²¹)(OCOR¹⁴)-和-CO-；Z选自C、N或O；R¹选自：氢、-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-S-C_1-6烷基、-SO-C_1-6烷基、-SO₂-C_1-6烷基、-SO₂NR¹²R¹²、-NR¹²-SO₂-NR¹²R¹²、-(C_0-6烷基)-(C_3-7环烷基)-(C_0-6烷基)、-CN、-NR¹²R¹²、-NR¹²COR¹³、-NR¹²SO₂R¹⁴、-COR¹¹、-CONR¹²R¹²、-NR¹²CONR¹²R¹²、-O-CO-C_1-6烷基、-O-CO₂-C_1-6烷基、羟基、杂环和苯基，其中所述烷基和环烷基是未取代的或者被1-7个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、未取代或者被1-6个氟取代的-O-C_1-6烷基、未取代或者被1-6个氟取代的C_1-6烷基、-CONR¹²R¹²、-NR¹²CONR¹²R¹²、-COR¹¹、-SO₂R¹⁴、-NR¹²COR¹³、-NR¹²SO₂R¹⁴、-杂环、＝O、-CN、苯基、-SO₂NR¹²R¹²、-NR¹²-SO₂-NR¹²R¹²、未取代或者被1-6个氟取代的-S-C_1-6烷基、未取代或者被1-6个氟取代的-SO-C_1-6烷基、未取代或者被1-6个氟取代的-SO₂-C_1-6烷基和-O-COR¹³，其中所述苯基和杂环是未取代的或者被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、-COR¹¹、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基，所述C_1-3烷基和C_1-3烷氧基是未取代的或者被1-6个氟取代；当Z是O时，R²和R³不存在；当Z是N时，R²不存在，且R³是氢或C_1-3烷基；当Z是C时，R²和R³独立地为氢或未取代或者被1-3个氟取代的C_1-3烷基；当E是C时，R⁴选自：氢、未取代或者被1-3个氟取代的C_1-3烷基、未取代或者被1-3个氟取代的-O-C_1-3烷基、羟基、氯、氟、溴、苯基和杂环；当E是C时，R⁵选自：氟、氯、溴、-杂环、-CN、-COR¹¹、C_4-6环烷基、-O-C_4-6环烷基、未取代或者被1-6个氟或羟基或氟和羟基取代的C_1-6烷基、未取代或者被1-6个氟取代的-O-C_1-6烷基、未取代或者被1-6个氟取代的-CO-C_1-6烷基、未取代或者被1-6个氟取代的-S-C_1-6烷基，未取代或者被一个或多个选自卤素、三氟甲基、C_1-4烷基和COR¹¹的取代基取代的-吡啶基，未取代或者被一个或多个选自卤素、三氟甲基、C_1-4烷基和COR¹¹的取代基取代的-苯基，未取代或者被一个或多个选自卤素、三氟甲基、C_1-4烷基和COR¹¹的取代基取代的-O-苯基，未取代或者被1-6个氟取代的-C_3-6环烷基，和未取代或者被1-6个氟取代的-O-C_3-6环烷基；当E是C时，R⁶选自：氢、羟基、氯、氟、溴、苯基、杂环、未取代或者被1-3个氟取代的C_1-3烷基和未取代或者被1-3个氟取代的-O-C_1-3烷基；当E是N时，R⁴和R⁶独立地选自不存在或O(以形成N-氧化物)；当X是N或C时，R⁷选自：氢、(C_0-6烷基)-苯基、(C_0-6烷基)-杂环、(C_0-6烷基)-C_3-7环烷基、(C_0-6烷基)-COR¹¹、(C_0-6烷基)-(链烯烃)-COR¹¹、(C_0-6烷基)-SO₃H、(C_0-6烷基)-W-C_0-4烷基、(C_0-6烷基)-CONR¹²-苯基和(C_0-6烷基)-CONR²³-V-COR¹¹，其中W选自：单键、-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-CO-、-CO₂-、-CONR¹²-和-NR¹²-，其中V选自C_1-6烷基或苯基，其中R²³是氢或C_1-4烷基，或者R²³是与V的一个碳原子连接以形成环的具有1-5个碳原子的连接基团，其中所述C_0-6烷基是未取代的或者被1-5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、-C_0-6烷基、-O-C_1-3烷基、三氟甲基和-C_0-2烷基-苯基，其中所述苯基、杂环、环烷基和如果存在的话C_0-4烷基是未取代的或者被1-5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、三氟甲基、羟基、C_1-3烷基、-O-C_1-3烷基、-C_0-3-COR¹¹、-CN、-NR¹²R¹²、-CONR¹²R¹²和-C_0-3-杂环，或者其中所述苯基或杂环与另一杂环稠合，所述另一杂环是未取代的或者被1-2个独立地选自下列的取代基取代：羟基、卤素、-COR¹¹和-C_1-3烷基，并且其中所述链烯烃是未取代的或者被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、三氟甲基、C_1-3烷基、苯基和杂环；当X是O、S或SO₂时，R⁷不存在；当X是C时，R⁸选自：氢、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷基-羟基、-O-C_1-3烷基、-COR¹¹、-CONR¹²R¹²和-CN；当X是O、S、SO₂或N时，或者当双键连接R⁷和R¹⁰所连接的碳原子时，R⁸不存在；或者，R⁷和R⁸连接以形成选自下列的环：1H-茚、2，3-二氢-1H-茚、2，3-二氢-苯并呋喃、1，3-二氢-异苯并呋喃、2，3-二氢-苯并噻吩、1，3-二氢-异苯并噻吩、6H-环戊二烯并[d]异唑-3-醇、环戊烷和环己烷，其中所述环是未取代的或者被1-5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、三氟甲基、羟基、C_1-3烷基、-O-C_1-3烷基、-C_0-3-COR¹¹、-CN、-NR¹²R¹²、-CONR¹²R¹²和-C_0-3烷基-杂环；R⁹和R¹⁰独立地选自：氢、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷基-COR¹¹、C_1-6烷基-羟基、-O-C_1-3烷基、卤素；或者R⁹和R¹⁰一起是O(其中O经由双键与环连接)；或者，R⁷与R⁹或者R⁸与R¹⁰连接以形成是苯基或杂环的稠合环，其中所述稠合环是未取代的或者被1-7个独立地选自下列的取代基取代：卤素、三氟甲基、羟基、C_1-3烷基、-O-C_1-3烷基、-COR¹¹、-CN、-NR¹²R¹²和-CONR¹²R¹²；R¹¹独立地选自：羟基、氢、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、苄基、苯基、C_3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基是未取代的或者被1-6个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、-CO₂H、-CO₂-C_1-6烷基和三氟甲基；R¹²选自：氢、C_1-6烷基、苄基、苯基和C_3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基是未取代的或者被1-6个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、-CO₂H、-CO₂-C_1-6烷基和三氟甲基；或者，当两个单独的R¹²基团位于同一碳原子或相邻碳原子上时，所述两个R¹²基团任选经由C_1-7烷基连接基团连接而形成3-9元环，所述连接基团是未取代的或者被1-6个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、-CO₂H、-CO₂-C_1-6烷基和三氟甲基；R¹³选自：氢、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、苄基、苯基和C_3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基是未取代的或者被1-6个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、-CO₂H、-CO₂-C_1-6烷基和三氟甲基；R¹⁴选自：羟基、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、苄基、苯基和C_3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基是未取代的或者被1-6个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、-CO₂H、-CO₂-C_1-6烷基和三氟甲基；R¹⁵是氢或C_1-6烷基，其中所述烷基是未取代的或者被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、-CO₂H、-CO₂C_1-6烷基和-O-C_1-3烷基；R¹⁶选自：氢、氟、C_3-6环烷基、-O-C_3-6环烷基、羟基、-COR¹¹、-OCOR¹⁴，未取代或者被1-6个选自氟、C_1-3烷氧基、羟基和-COR¹¹的取代基取代的C_1-6烷基，和未取代或者被1-3个氟取代的-O-C_1-3烷基；或者，R¹⁵和R¹⁶一起是C_2-4烷基或C_0-2烷基-O-C_1-3烷基，形成环，所述环是5-7元环；R¹⁷选自：氢、COR¹¹、羟基，未取代或者被1-6个选自氟、C_1-3烷氧基、羟基和-COR¹¹的取代基取代的-O-C_1-6烷基，和未取代或者被1-6个选自氟、C_1-3烷氧基、羟基和-COR¹¹的取代基取代的C_1-6烷基，或者，如果R²⁸是经由双键与环碳连接，则R¹⁷不存在；或者，R¹⁶和R¹⁷一起是C_1-4烷基或C_0-3烷基-O-C_0-3烷基，形成环，所述环是3-7元环；R¹⁸选自：氢、氟、-O-C_3-6环烷基、未取代或者被1-6个氟取代的-O-C_1-3烷基和未取代或者被1-6个氟取代的C_1-6烷基；或者，R¹⁶和R¹⁸一起是C_2-3烷基，其中所述烷基是未取代的或者被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、-COR¹¹、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基；或者，R¹⁶和R¹⁸一起是C_1-2烷基-O-C_1-2烷基，其中所述烷基是未取代的或者被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、-COR¹¹、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基；或者，R¹⁶和R¹⁸一起是-O-C_1-2烷基-O-，其中所述烷基是未取代的或者被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、-COR¹¹、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基；R¹⁹选自：氢、COR¹¹、SO₂R¹⁴、SO₂NR¹²R¹²和未取代或者被1-6个独立地选自氟和羟基的取代基取代的C_1-3烷基；R²⁰选自：氢、C_1-6烷基、苄基、苯基和C_3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基是未取代的或者被1-6个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、-CO₂H、-CO₂-C_1-6烷基和三氟甲基；R²¹和R²²独立地选自：氢、羟基、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、苄基、苯基和C_3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基可以是未取代的或者被1-6个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、-CO₂H、-CO₂-C_1-6烷基和三氟甲基；R²⁴选自：氢、COR¹¹、SO₂R¹⁴、SO₂NR¹²R¹²和C_1-3烷基，其中所述烷基是未取代的或者被1-6个独立地选自氟和羟基的取代基取代；或者，R²⁴和R¹⁷一起是C_1-3烷基桥；R²⁵和R²⁶独立地选自：＝O，其中R²⁵和/或R²⁶是氧并且经由双键连接，氢、苯基和C_1-6烷基，所述烷基是未取代的或者被1-6个选自-COR¹¹、羟基、氟、氯和C_1-3烷基的取代基取代；R²⁷选自：氢、COR¹¹、SO₂R¹⁴、SO₂NR¹²R¹²和C_1-3烷基，其中所述烷基是未取代的或者被1-6个独立地选自氟和羟基的取代基取代；R²⁸选自：氢、羟基、卤素、未取代或者被1-6个独立地选自氟和羟基的取代基取代的C_1-3烷基、-NR¹²R¹²、-COR¹¹、-CONR¹²R¹²、-NR¹²COR¹³、-OCONR¹²R¹²、-NR¹²CONR¹²R¹²、-杂环、-CN、-NR¹²-SO₂-NR¹²R¹²、-NR¹²-SO₂-R¹⁴、-SO₂-NR¹²R¹²和＝O，其中R²⁸经由双键与环连接，并且在同一位置上的R¹⁷不存在；R²⁹和R³³选自：氢、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷基-COR¹¹、C_1-6烷基-羟基、-O-C_1-3烷基、三氟甲基和卤素，或者，如果取代位点是不饱和的，R²⁹或R³³独立地不存在；或者，R²⁹和R¹⁶一起是C_1-3烷基桥；R³⁰和R³¹独立地选自：羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷基-COR¹¹、C_1-6烷基-羟基、-O-C_1-3烷基、卤素和氢，其中所述烷基是未取代的或者被1-6个独立地选自氟和羟基的取代基取代；或者，R³⁰和R³¹一起是-C_1-4烷基-、-C_0-2烷基-O-C_1-3烷基-或-C_1-3烷基-O-C_0-2烷基-，其中所述烷基是未取代的或者被1-2个选自下列的取代基取代：氧基，其中氧经由双键与桥连接，氟、羟基、甲氧基、甲基或三氟甲基；R³²和R³⁴独立地选自：氢、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷基-COR¹¹、C_1-6烷基-羟基、-O-C_1-3烷基、三氟甲基和卤素；j是0、1或2；k是0、1或2；m是0、1或2；n是1或2；虚线代表任选的单键；及其可药用盐和单独的非对映体。