CGRP受体拮抗剂

摘要

本发明涉及结构式I和结构式II化合物：(其中变量R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、A、B、G、J、W、X和Y的定义见说明书)，所述化合物用作CGRP受体拮抗剂而且用于治疗或预防涉及CGRP的疾病，例如头痛、偏头痛和丛集性头痛。本发明还涉及包含这些化合物的药用组合物以及这些化合物和药用组合物在预防或治疗涉及CGRP的疾病上的用途。

主权项

1.一种以下结构式I化合物及其药物学上可接受的盐和单独的非对映异构体：其中：A为化学键、C(R²)₂、O、S(O)_m或NR²；B为(C(R²)₂)_n；R¹选自：1)H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C_3-6环烷基和杂环，所述基团未被取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代：a)C_1-6烷基，b)C_3-6环烷基，c)芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R⁴的取代基取代，d)杂芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R⁴的取代基取代，e)杂环，其未被取代或被1-5个独立选自R⁴的取代基取代，f)(F)_pC_1-3烷基，g)卤素，h)OR⁴，i)O(CH₂)_sOR⁴，j)CO₂R⁴，k)(CO)NR¹⁰R¹¹，l)O(CO)NR¹⁰R¹¹，m)N(R⁴)(CO)NR¹⁰R¹¹，n)N(R¹⁰)(CO)R¹¹，o)N(R¹⁰)(CO)OR¹¹，p)SO₂NR¹⁰R¹¹，q)N(R¹⁰)SO₂R¹¹，r)S(O)_mR¹⁰，s)CN，t)NR¹⁰R¹¹，u)N(R¹⁰)(CO)NR⁴R¹¹，和v)O(CO)R⁴；以及2)芳基或杂芳基，其未被取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代：a)C₁-₆烷基，b)C₃-₆环烷基，c)芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R⁴的取代基取代，d)杂芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R⁴的取代基取代，e)杂环，其未被取代或被1-5个独立选自R⁴的取代基取代，f)(F)_pC_1-3烷基，g)卤素，h)OR⁴，i)O(CH₂)_sOR⁴，j)CO₂R⁴，k)(CO)NR¹⁰R¹¹，l)O(CO)NR¹⁰R¹¹，m)N(R⁴)(CO)NR¹⁰4¹¹，n)N(R¹⁰)(CO)R¹¹，o)N(R¹⁰)(CO)OR¹¹，p)SO₂NR¹⁰R¹¹，q)N(R¹⁰)SO₂R¹¹，r)S(O)_mR¹⁰，s)CN，t)NR¹⁰R¹¹，u)N(R¹⁰)(CO)NR⁴R¹¹，和v)O(CO)R⁴；以及R²独立选自：1)H、C₀-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-₆环烷基和杂环，所述基团未被取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代：a)C_1-6烷基，b)C_3-6环烷基，c)芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R⁴的取代基取代，d)杂芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R⁴的取代基取代，e)杂环，其未被取代或被1-5个独立选自R⁴的取代基取代，f)(F)_pC_1-3烷基，g)卤素，h)OR⁴，i)O(CH₂)_sOR⁴，j)CO₂R⁴，k)(CO)NR¹⁰R¹¹，l)O(CO)NR¹⁰R¹¹，m)N(R⁴)(CO)NR¹⁰R¹¹，n)N(R¹⁰)(CO)R¹¹，o)N(R¹⁰)(CO)OR¹¹，p)SO₂NR¹⁰R¹¹，q)N(R¹⁰)SO₂R¹¹，r)S(O)_mR¹⁰，s)CN，t)NR¹⁰R¹¹，u)N(R¹⁰)(CO)NR⁴R¹¹，和v)O(CO)R⁴；以及2)芳基或杂芳基，其未被取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代：a)C_1-6烷基，b)C_3-6环烷基，c)芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R⁴的取代基取代，d)杂芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R⁴的取代基取代，e)杂环，其未被取代或被1-5个独立选自R⁴的取代基取代，f)(F)_pC_1-3烷基，g)卤素，h)OR⁴，i)O(CH₂)_sOR⁴，j)CO₂R⁴，k)(CO)NR¹⁰R¹¹，l)O(CO)NR¹⁰R¹¹，m)N(R⁴)(CO)NR¹⁰R¹¹，n)N(R¹⁰)(CO)R¹¹，o)N(R¹⁰)(CO)OR¹¹，p)SO₂NR¹⁰R¹¹，q)N(R¹⁰)SO₂R¹¹，r)S(O)_mR¹⁰，s)CN，t)NR¹⁰R¹¹，u)N(R¹⁰)(CO)NR⁴R¹¹，和v)O(CO)R⁴；或者，同一原子或相邻原子上的任何2个独立的R²可连接在一起形成选自以下的环：环丁基、环戊烯基、环戊基、环己烯基、环己基、苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、噻唑啉基、噁唑基、噁唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡咯啉基、吗啉基、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S-二氧化物、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基和哌嗪基；R¹⁰和R¹¹独立选自：H、C_1-6烷基、(F)_pC_1-6烷基、C_3-6环烷基、芳基、杂芳基和苄基，所述基团未被取代或被卤素、羟基或C₁-C₆烷氧基取代，其中R¹⁰和R¹¹可连接在一起形成选自以下的环：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，所述基团未被取代或被1-5个独立选自R⁴的取代基取代；R⁴独立选自：H、C_1-6烷基、(F)_pC_1-6烷基、C_3-6环烷基、芳基、杂芳基和苄基，所述基团未被取代或被卤素、羟基或C₁-C₆烷氧基取代；W为O、NR⁴或C(R⁴)₂；X为C或S；Y为O、(R⁴)₂、NCN、NSO₂CH₃、NCONH₂，或者当X为S时，Y为O₂；R⁶独立选自H和：a)C_1-6烷基，b)C_3-6环烷基，c)芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R⁴的取代基取代，d)杂芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R⁴的取代基取代，e)杂环，其未被取代或被1-5个独立选自R⁴的取代基取代，f)(F)_pC_1-3烷基，g)卤素，h)OR⁴，i)O(CH₂)_sOR⁴，j)CO₂R⁴，k)(CO)NR¹⁰R¹¹，l)O(CO)NR¹⁰R¹¹，m)N(R⁴)(CO)NR¹⁰R¹¹，n)N(R¹⁰)(CO)R¹¹，o)N(R¹⁰)(CO)OR¹¹，p)SO₂NR¹⁰R¹¹，q)N(R¹⁰)SO₂R¹¹，r)S(O)_mR¹⁰，s)CN，t)NR¹⁰R¹¹，u)N(R¹⁰)(CO)NR⁴R¹¹，和v)O(CO)R⁴；G-J选自：N、N-C(R⁵)₂、C＝C(R⁵)、C＝N；C(R⁵)、C(R⁵)-C(R⁵)₂、C(R⁵)-C(R⁵)₂-C(R⁵)₂、C＝C(R⁵)-C(R⁵)₂、C(R⁵)-C(R⁵)＝C(R⁵)、C(R⁵)-C(R⁵)₂-N(R⁵)、C＝C(R⁵)-N(R⁵)、C(R⁵)-C(R⁵)＝N、C(R⁵)-N(R⁵)-C(R⁵)₂、C＝N-C(R⁵)₂、C(R⁵)-N＝C(R⁵)、C(R⁵)-N(R⁵)-N(R⁵)、C＝N-N(R⁵)、N-C(R⁵)₂-C(R⁵)₂、N-C(R⁵)＝C(R⁵)、N-C(R⁵)₂-N(R⁵)、N-C(R⁵)＝N、N-N(R⁵)-C(R⁵)₂和N-N＝C(R⁵)；R⁵独立选自H、取代或未被取代的C₁-C₃烷基、CN、OR⁴、N(R⁴)₂和CO₂R⁴；R³独立选自H、取代或未被取代的C₁-C₃烷基、F、CN和CO₂R⁴；对于具有q个碳的取代基，p为0至2q+1；m为0、1或2；n为0或1；s为1、2或3。