发明名称 PROCESO PARA LA PREPARACION DE INHIBIDORES DE TUBULINA
摘要 Reivindicacion 1: Un proceso para la preparacion de una sal del ácido dicarboxílico de 6-[fenil(sustituido)]-triazolopirimidina y como una sal hidratada que tiene la formula estructural (1), en la cual: R1 es CF3 o C2F5; R2 es H o alquilo C1-3; n es un numero entero de 2, 3 o 4; X es Cl o Br; R3 y R4 son cada uno independientemente H o alquilo C1-3, o R3 y R4 cuando opcionalmente son tomados en forma conjunta con el átomo de N al cual cada uno está unido forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros con 1-2 átomos de N y 0-1 átomos de O o 0-1 átomos de S, y opcionalmente sustituidos con R5; R5 es alquilo C1-3; en donde la línea punteada es un enlace opcional, dicho proceso comprende: a) hacer reaccionar un éster del ácido malonico de la formula (2) donde R6 y R7 son independientemente alquilo C1-3 con 3-amino-1,2,4-triazol, en presencia de base de trialquilamina y calentamiento a aproximadamente 130-170sC, durante aproximadamente 1 a 6 horas, enfriando hasta aproximadamente 130sC, diluyendo con tolueno, enfriando hasta aproximadamente 20sC a aproximadamente 30sC, y agregando al menos dos equivalentes de hidroxido de metal alcalino acuoso (MOH) y aislando la sal dimetálica de la formula (3); b) halogenar la sal dimetálica con un reactivo halogenante POX3 donde X es Br o Cl para obtener el producto halogenado de la formula (4); c) hacer reaccionar el producto halogenado con una amina (formula 5) en un solvente aprotico entre aproximadamente 20sC y aproximadamente 30sC para obtener el producto amina de la formula (6); d) hacer reaccionar un hidruro de metal alcalino con un aminoalcohol HO-(CH2)n-NR3R4 durante aproximadamente 30 minutos en tetrahidrofurano a aproximadamente 10 hasta 40sC, agregando el producto amina y calentando hasta aproximadamente 55-60sC durante aproximadamente 12 a 20 h, para obtener el producto 6-[fenil(sustituido)]-triazolopirimidina (formula 7); e) hacer reaccionar el producto 6-[fenil(sustituido)]- triazolopirimidina en agua con un ácido dicarboxílico de la formula (8) en la cual la línea punteada es un enlace opcional y agregando un solvente seleccionado de éter t-butilmetilico, acetato de etilo y tolueno, para obtener la sal del ácido dicarboxílico de 6-[fenil(sustituido)]-triazolopirimidina como un solido (formula 1); f) cristalizar la sal del ácido dicarboxílico de 6-[fenil(sustituido)]-triazolopirimidina a partir de agua y recolectar la sal del ácido dicarboxílico de 6- [fenil(sustituido)]-triazolopirimidina; g) formar la sal del ácido dicarboxílico de 6-[fenil(sustituido)]-triazolopirimidina anhidra mediante secado de la sal del ácido dicarboxílico 6-[fenil(sustituido)]-triazolopirimidina, y h) tratar la sal del ácido dicarboxílico de 6-[fenil(sustituido)]-triazolopirimidina anhidra con agua para obtener una sal del ácido dicarboxílico de 6-[fenil(sustituido)]-triazolopirimidina de formula (1) como una sal hidratada.
申请公布号 AR046939(A1) 申请公布日期 2006.01.04
申请号 AR2004P104569 申请日期 2004.12.07
申请人 WYETH 发明人
分类号 C07D487/04;(IPC1-7):C07D487/04;C07D239/00;C07D249/00 主分类号 C07D487/04
代理机构 代理人
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