NSAID与PDE－4抑制剂的并用药物

摘要

本发明涉及PDE4－抑制剂与NSAIDs的联合给药，用于治疗炎性疾病和/或炎症相关性疾病，同时能够最大程度地降低使用NSAID常伴随产生的胃肠副作用，例如胃损伤和溃疡。

主权项

1.一种药物组合物，其包括混合在一起的第一种活性成分和第二种活性成分，其中的第一种活性成分为选自以下的PDE-4抑制剂：CDC-998，SH-636，D-4396，IC-485，CC-1088和3，5-二氯-4-[8-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-5-基甲酰氨基]吡啶-1-氧化物[研究代号：SCH351591]，3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苄基]-6-(乙基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤[研究代号V-11294A]，N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并-二氮杂-3(R)-基]吡啶-4-甲酰胺[研究代号：CI-1018]，N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[研究代号：AWD-12-281]，N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[5-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[研究代号：AWD-12-343]，8-氨基-1，3-双(环丙基甲基)黄嘌呤[INN：CIPAMFYLLINE]，四氢-5-[4-甲氧基-3-[(1S，2S，4R)-2-降冰片氧基]苯基]-2(1H)-嘧啶酮[INN：ATIZORAM]，β-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-丙酰胺[研究代号：CDC-801]，甲磺酸2-(2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯[INN：LIRIMILAST]，N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲酰胺[INN：PICLAMILAST]，顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸[INN：CILOMILAST]和3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INN：ROFLUMILAST]以及它们的可药用衍生物；第二种活性成分为选自以下的常用NSAID：乙醇酸[邻-(2，6-二氯苯氨基)苯基]乙酸酯[INN：醋氯芬酸]；1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸羧甲基酯[INN：阿西美辛]；2-(乙酰氧基)苯甲酸[乙酰水杨酸]，2-甲氧基苯基-α-甲基-4-(异丁基)苯基乙酸酯[研究代号：AF-2259]，(4-烯丙氧基-3-氯苯基)乙酸[INN：阿氯芬酸]，对-[(2-甲基烯丙基)氨基]氢化阿托酸[INN：阿明洛酸]，2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸[INN：安芬酸]，(+/-)-4-(1-羟基乙氧基)-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺碳酸乙酯(酯)，1，1-二氧化物[INN：安吡昔康]，2-甲氧基苯基-1-甲基-5-(对-甲基苯甲酰基)吡咯-2-乙酰氨基乙酸酯[INN：AMTOLMETINGUACIL]，(+/-)-2，3-二氢-5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1H-吡咯啉-1-羧酸[INN：艾利洛克]，2-[4-(α，α，α-三氟-间-甲苯基)-1-哌嗪基]乙基-N-(7-三氟甲基-4-喹啉基)邻氨基苯甲酸酯[INN：喹安茴哌酯]，5-(二甲氨基)-9-甲基-2-丙基-1H-吡唑并[1，2-a][1，2，4]苯并三嗪-1，3(2H)-二酮[INN：阿扎丙宗]，4-乙酰氨基苯基水杨酸酯乙酸酯[INN：贝诺酯]，2-(8-甲基-10，11-二氢-11-氧代二苯并[b，f]氧杂-2-基)丙酸[INN：百谋洛芬]，2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙酸[INN：BINDARIT]，[2-氨基-3-(对-溴苯甲酰基)苯基]乙酸[INN：溴芬那酸]，3-(3-氯-4-环己基苯甲酰基)丙酸[INN：氯环己苯酰丙酸]，5-丁基-1-环己基巴比士酸[INN：布可龙]，4-丁氧基-N-羟基苯乙酰胺[INN：丁苯乙肟]，丁基丙二酸单(1，2-二苯基酰肼)[INN：丁丙二苯肼]，α-乙基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸[INN：异丁苯丁酸]，2-(4-联苯基)丁酸，反式-4-苯基环己胺盐(1∶1)[INN：双苯乙酸苯环己胺]，2-(乙酰氧基)-苯甲酸钙盐，与尿素(1∶1)复合物[INN：乙酰水杨酸钙-尿素]，(+/-)-6-氯-α-甲基咔唑-2-乙酸[INN：卡洛芬]，1-肉桂酰基-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸[INN：桂吲乙酸]，N-(2-吡啶基)-2-甲基-4-肉桂酰氧基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物[INN：辛诺昔康]，6-氯-5-环己基-2，3-二氢化茚-2-羧酸[INN：氯环茚酸]，2-[4-(对-氯苯基)苄氧基]-2-甲基丙酸[INN：氯丁扎利]，5-甲氧基-2-甲基-3-吲哚基乙酰异羟肟酸[INN：甲吲醋肟酸]，(S)-(+)-对-异丁基氢化阿托酸[INN：右布洛芬]，(+)-(S)-间-苯甲酰基氢化阿托酸[INN：DEXKETOPROFEN]，2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸[INN：双氯芬酸]，2’，4’-二氟-4-羟基-3-联苯羧酸[INN：二氟尼柳]，4-(2，6-二氯苯氨基)-3-噻吩乙酸[INN：优泰来克]，N-β-苯乙基-邻氨基苯甲酸[INN：苯乙氨茴酸]，水杨酸乙酸酯，与β-羟基对-乙酰氧乙苯胺的酯[INN：ETERSALATE]，1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸[INN：依托度酸]，2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酸2-(2-羟基乙氧基)-乙基酯[INN：氟灭酸酯]，对-氯苯甲酸与4-丁基-4-(羟甲基)-1，2-二苯基-3，5-吡唑烷二酮的酯[INN：氯苯泰松]，4-联苯乙酸[INN：FELBINAC]，3-(4-联苯基羰基)丙酸[INN：芬布芬]，[邻-(2，4-二氯苯氧基)苯基]乙酸[INN：二氯苯氧苯乙酸]，(+/-)-间-苯氧基氢化阿托酸[INN：非诺洛芬]，4-(对-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸[INN：吩噻嗪]，(+/-)-α-[[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]甲基]-苄醇[INN：FEPRADINOL]，4-(2’，4’-二氟联苯基)-4-氧代-2-甲基丁酸[INN：FLOBUFEN]，N-(α，α，α-三氟-间-甲苯基)邻氨基苯甲酸[INN：氟芬那酸]，(+)-2-(对-氟苯基)-α-甲基-5-苯并噁唑乙酸[INN：氟西布洛芬]，2-氟-α-甲基-4-联苯基乙酸[INN：氟联苯丙酸]，(+/-)-2-(2-氟-4-联苯基)丙酸1(乙酰氧基)乙基酯[INN：FLURBIPROFEN AXETIL]，2-乙基-2，3-二氢-5-苯并呋喃乙酸[INN：乙氧茚乙酸]，2-[4-(2’-呋喃甲酰基)苯基]丙酸[INN：FURPROFEN]，2-[2-[1-(对-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-基]乙酰氨基]-2-脱氧-D-葡萄糖[INN：葡炎痛]，2-(2-氟联苯-4-基)丙酸4-硝基氧基丁基酯[研究代号：HCT-1026]，(对-异丁基苯基)乙酸[INN：异丁苯乙酸]，α-对-异丁基苯基丙酸[INN：布洛芬]，4-(3-噻吩基)苯基-α-甲基乙酸甲酯[研究代号：IDPH-8261]，(+/-)-2-[对-(1-氧代-2-异二氢吲哚基)苯基丁酸[INN：异吲苯丁酸]，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸[INN：吲哚美辛]，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸，3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯基酯[INN：INDOMETACINFARNESIL]，对-(1-氧代-2-异二氢吲哚基)氢化阿托酸[INN：茚酮苯丙酸]，2-(10-甲氧基-4H-苯并[4，5]芳庚并[1，2-b]噻吩-4-亚基)-乙酸[研究代号：IX-207-887]，间-苯甲酰基氢化阿托酸[INN：苯酮苯丙酸]，(DL)-5-苯甲酰基-3H-1，2-二氢吡咯并[1，2-a]吡咯-1-羧酸[INN：凯托拉克]，2，3-二氢-5-羟基-6-[2-(羟甲基)肉桂酰基]苯并呋喃[研究代号：L-651869]，N-(2-羧基苯基)-4-氯邻氨基苯甲酸[INN：罗扎利特]，3-(对-氯苯基)-1-苯基吡唑-4-乙酸[INN：氯苯唑酸]，6-氯-4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物[INN：氯诺昔康]，2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]-丙酸酯[INN：环氯洛芬]，2(R)-[4-(3-甲基-2-噻吩基)苯基]丙酸[研究代号：M-5010]，N-(2，3-二甲苯基)邻氨基苯甲酸[INN：甲灭酸]，4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物[INN：美洛昔康]，5-氨基水杨酸[INN：美沙拉嗪]，(2，2-二甲基-6-(4-氯苯基)-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉-5-基)乙酸[研究代号：ML-3000]，3，4-双(4-甲氧基苯基)-5-异噁唑乙酸[INN：MOFEZOLAC]，4-(6-甲氧基-2-萘基)-2-丁酮[INN：那布米酮]，(+)-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸[INN：萘普生]，2-[3-(三氟甲基)苯氨基]烟酸[INN：尼氟酸]，5，5’-偶氮二水杨酸[INN：奥柳氮]，α-甲基-4-[(2-氧代亚环己基)甲基]苯乙酸[INN：PELUBIPROFEN]，2-(对-异丁基苯基)丙酸2-吡啶基-甲基酯[INN：吡咯芬]，4-(对-氯苯基)-1-(对-氟苯基)吡唑-3-乙酸[INN：氯氟吡唑酸]，4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻二嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物[INN：吡洛昔康]，3-氯-4-(3-吡咯啉-1-基)氢化阿托酸[INN：吡丙芬]，2-[5H-(1)苯并吡喃并[2，3-b]吡啶-7-基]丙酸[INN：双吡苯丙酸]，2，6-二叔丁基-4-(2’-噻吩基)苯酚[INN：叔丁非隆]，α-氰基-1-甲基-β-氧代吡咯-2-N-丙酰苯胺[INN：普拉诺米]，3-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-丙基-D，L-4-苯甲酰胺-N，N-二丙基戊二酸1-(对-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸酯(酯)[INN：丙谷炎痛]，7-甲基-1-(1-甲基乙基)-4-苯基-2(1H)-喹唑啉酮[INN：普罗奎宗]，7-甲氧基-α，10-二甲基吩噻嗪-2-乙酸[INN：吩噻嗪丙酸]，2-[[2-(对-氯苯基)-4-甲基-5-噁唑基]甲氧基]-2-甲基丙酸[INN：诺马才特]，邻-羟基苯甲酰胺[水杨酰胺]，2-羟基苯甲酸[水杨酸]，N-乙酰基-L-半胱氨酸水杨酸酯，乙酸酯[INN：SALMISTEINE]，N-乙酰基-L-半胱氨酸水杨酸酯[INN：SALNACEDIN]，2-羟基苯甲酸2-羧基苯基酯[INN：双水杨酸酯]，4-[1-(2-氟联苯-4-基)乙基]-N-甲基噻唑-2-胺[研究代号：SM-8849]，(Z)-5-氟-2-甲基-1-[对-(甲基亚磺酰基)亚苄基]茚-3-乙酸[INN：苏灵大]，对-2-噻吩甲酰基氢化阿托酸[INN：苏洛芬]，2-(4-(3-甲基-2-丁烯基)苯基)丙酸[研究代号：TA-60]，2-(α，α，α-三氟-间-甲苯氨基)烟酸酞酯[INN：氟烟酞酯]，(Z)-5-氯-3-(2-噻吩甲酰)-2-氧代吲哚-1-甲酰胺[INN：替尼达普]，2-噻吩羧酸，与水杨酸形成的酯[INN：TENOSAL]，4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺[INN：替诺昔康]，5-(4-氯苯基)-N-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-1H-吡唑-3-丙酰胺[INN：替波沙林]，α-(5-苯甲酰基-2-噻吩基)丙酸[INN：苯噻丙酸]，5-氯-3-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]羰基甲基-2-苯并噻唑啉酮[INN：噻拉米特]，2-(2-甲基-5H-[1]苯并吡喃并[2，3-b]吡啶-7-基)-丙酸N，N-二甲基氨基甲酰基甲基酯[INN：TILNOPROFEN ARBAMEL]，1-环己基-2-(2-甲基-4-喹啉基)-3-(2-噻唑基)胍[INN：替美加定]，2-氨基-6-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶[INN：替诺立定]，N-(3-氯-邻-甲苯基)邻氨基苯甲酸[INN：托灭酸]，1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-2-乙酸[INN：痛灭定]，羟基双[α-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸基-O-]-铝[研究代号：U-1873-G]，N-(3-三氟甲基苯基)-邻氨基苯甲酸正丁酯[INN：氟灭酸丁酯]，2-[4-[3-(羟基亚氨基)环己基]苯基]丙酸[INN：肟环苯丙酸]，2-(10，11-二氢-10-氧代-二苯并[b，f]噻-2-基-丙酸[INN：扎特布洛芬(ZALTOPROFEN)]，2-[4-(2-噻唑氧基)苯基]-丙酸[INN：佐里布洛芬]以及它们的可药用衍生物。