作为Aurora激酶抑制剂的取代喹唑啉衍生物

摘要

本发明提供制备用于抑制Aurora激酶的药物的式(I)的喹唑啉衍生物，并且也涉及新型喹唑啉衍生物、其制备方法、含有它们的药用组合物及其治疗用途。

主权项

1.一种式(I)化合物、或其盐、酯或酰胺在制备用于抑制Aurora激酶的药物中的用途，其中：X为O或S、S(O)或S(O)₂或NR⁶，其中R⁶为氢或C_1-6烷基；R⁵为式(a)基团或式(b)基团：其中*表示与式(I)中基团X的连接点；R¹、R²、R³、R⁴独立地选自氢、卤基、氰基、硝基、三氟甲基、C_1-3烷基、-NR⁷R⁸或-X¹R⁹；R⁷和R⁸独立地为氢或C_1-3烷基；X¹为化学键、-O-、-CH₂-、-OCO-、羰基、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR¹⁰CO-、-CONR¹¹-、-SO₂NR¹²-、-NR¹³SO₂-或-NR¹⁴-；R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴独立地为氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基；R⁹选自下列基团之一：1)氢或C_1-5烷基，所述烷基可以是未取代的，或者可以被一个或多个选自羟基、氟或氨基的基团取代；2)C_1-5烷基X²COR¹⁵，其中X²代表-O-或-NR¹⁶-，其中R¹⁵代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基，而R¹⁶代表C_1-3烷基、-NR¹⁷R¹⁸或-OR¹⁹，其中R¹⁷、R¹⁸和R¹⁹可以相同或不同，各自代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基；3)C_1-5烷基X³R²⁰，其中X³代表-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-OCO-、-NR²¹CO-、-CONR²²-、-SO₂NR²³-、-NR²⁴SO₂-或-NR²⁵-，其中R²¹、R²²、R²³、R²⁴和R²⁵各自独立地代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基，而R²⁰代表氢、C_1-3烷基、环戊基、环己基或者5元或6元饱和杂环基，所述杂环基具有1个或2个独立选自O、S或N的杂原子，所述C_1-3烷基可以带有1个或2个选自氧代、羟基、卤基和C_1-4烷氧基的取代基，而所述环基可以带有1个或2个选自氧代、羟基、卤基、C_1-4烷基、C_1-4羟基烷基和C_1-4烷氧基的取代基；4)C_1-5烷基X⁴C_1-5烷基X⁵R²⁶，其中X⁴和X⁵可以相同或不同，各自为-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR²⁷CO-、-CONR²⁸-、-SO₂NR²⁹-、-NR³⁰SO₂-或-NR³¹-，其中R²⁷、R²⁸、R²⁹、R³⁰和R³¹各自独立地代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基，而R²⁶代表氢或C_1-3烷基；5)R³²，其中R³²为通过碳或氮连接的、具有1个或2个独立选自O、S或N的杂原子的5元或6元饱和杂环基，所述杂环基可以带有1个或2个选自以下的取代基：氧代、羟基、卤基、C_1-4烷基、C_1-4羟基烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基和C_1-4烷基磺酰基C_1-4烷基；6)C_1-5烷基R³²，其中R³²如上定义；7)C_2-5烯基R³²，其中R³²如上定义；8)C_2-5炔基R³²，其中R³²如上定义；9)R³³，其中R³³代表吡啶酮基、苯基或通过碳或氮连接的、具有1个、2个或3个选自O、S或N的杂原子的5元或6元芳族杂环基，所述吡啶酮基、苯基或芳族杂环基在可利用的碳原子上可以带有至多5个选自以下的取代基：羟基、卤基、氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4羟基烷基、C_1-4氨基烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4羟基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-CONR³⁴R³⁵和-NR³⁶COR³⁷，其中R³⁴、R³⁵、R³⁶和R³⁷可以相同或不同，各自代表氢、C_1-4烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基；10)C_1-5烷基R³³，其中R³³如上定义；11)C_2-5烯基R³³，其中R³³如上定义；12)C_2-5炔基R³³，其中R³³如上定义；    13)C_1-5烷基X⁶R³³，其中X⁶代表-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR³⁸CO-、-CONR³⁹-、-SO₂NR⁴⁰-、-NR⁴¹SO₂-或-NR⁴²-，其中R³⁸、R³⁹、R⁴⁰、R⁴¹和R⁴²各自独立地代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基，且R³³如上定义；14)C_2-5烯基X⁷R³³，其中X⁷代表-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR⁴³CO-、-CONR⁴⁴-、-SO₂NR⁴⁵-、-NR⁴⁶SO₂-或-NR⁴⁷-，其中R⁴³、R⁴⁴、R⁴⁵、R⁴⁶和R⁴⁷各自独立地代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基，且R³³如上定义；15)C_2-5炔基X⁸R³³，其中X⁸代表-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR⁴⁸CO-、-CONR⁴⁹-、-SO₂NR⁵⁰-、-NR⁵¹SO₂-或-NR⁵²-，其中R⁴⁸、R⁴⁹、R⁵⁰、R⁵¹和R⁵²各自独立地代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基，且R³³如上定义；16)C_1-3烷基X⁹C_1-3烷基R³²，其中X⁹代表-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR⁵³CO-、-CONR⁵⁴-、-SO₂NR⁵⁵-、-NR⁵⁶SO₂-或-NR⁵⁷-，其中R⁵³、R⁵⁴、R⁵⁵、R⁵⁶和R⁵⁷各自独立地代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基，且R³³如上定义；17)C_1-3烷基X⁹C_1-3烷基R³²，其中X⁹和R²⁸如上定义；18)C_1-5烷基，所述烷基任选被1个、2个或3个卤基取代；19)C_1-5烷基X¹⁰C_1-5烷基X¹¹R⁹⁰，其中X¹⁰和X¹¹可以相同或不同，各自为-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR⁹¹CO-、-CONR⁹²-、-SO₂NR⁹³-、-NR⁹⁴SO₂-或-NR⁹⁵-，其中R⁹¹、R⁹²、R⁹³、R⁹⁴和R⁹⁵各自独立地代表C_1-5烷基、C_1-3烷基，所述烷基被1个、2个或3个卤基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基取代，并且其中有2个C_1-4烷氧基，烷氧基的所述C_1-4烷基可以一起形成一个具有2个氧原子的5元或6元饱和杂环基；C_2-5烯基，C_2-5炔基，任选被卤基、羟基、C_1-3烷基或C_1-4羟基烷基取代的C_3-6环烷基，任选被卤基、羟基、C_1-3烷基或C_1-4羟基烷基取代的C_3-6环烷基C_1-3烷基，或C_1-3烷氧基C_2-3烷基，而R⁹⁰代表氢或C_1-3烷基；20)C_3-6环烷基；21)R⁹⁶，其中R⁹⁶为可以是饱和或不饱和的、通过碳或氮连接的、具有1个或2个独立选自O、S或N的杂原子的5元或6元杂环基，所述杂环基可以带有1个或2个选自C_1-4羟基烷基、C_1-4烷基、羟基和C_1-4烷氧基C_1-4烷基的取代基；22)C_1-5烷基R⁹⁶，其中R⁹⁶如上定义；并且其中：R⁶⁰、R⁶¹和R⁶²独立地为氢、硝基、氰基、卤基、氧代、氨基、三氟甲基、C_1-4烷氧基甲基、二(C_1-4烷氧基)甲基或C_1-6烷酰基或选自以下的基团：C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、杂环基、杂环基C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、芳基C_1-10烷基、芳基、C_3-10环烷基、C_3-10环烯基和C_3-10环炔基，所述基团任选被1个、2个或3个独立选自以下的取代基取代：卤基、任选被1个、2个或3个卤基取代的C_1-4烷基、巯基、羟基、羧基、C_1-10烷氧基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、杂芳氧基、C_2-10烯氧基、C_2-10炔氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷氧基、芳氧基，其中所述芳基可以被卤基、硝基、或羟基取代；氨基、氰基、硝基、一(C_1-6烷基)氨基或二(C_1-6烷基)氨基、肟基或其中y为0、1、2或3的S(O)_y或选自以下的基团：＝CR⁷⁸R⁷⁹、C(O)_xR⁷⁷、OR⁷⁷、S(O)_yR⁷⁷、NR⁷⁸R⁷⁹、C(O)NR⁷⁸R⁷⁹、OC(O)NR⁷⁸R⁷⁹、＝NOR⁷⁷、-NR⁷⁷C(O)_xR⁷⁸、-NR⁷⁷CONR⁷⁸R⁷⁹、-N＝CR⁷⁸R⁷⁹、S(O)_yNR⁷⁸R⁷⁹或-NR⁷⁷S(O)_yR⁷⁸或选自以下的基团：苯基、苄基或具有1个、2个或3个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元杂环基，所述杂环基可以是芳族或非芳族的并且可以是饱和即通过环碳原子或环氮原子连接的或不饱和即通过环碳原子连接的，所述苯基、苄基或杂环基在一个或多个碳环原子上可以带有至多5个选自以下的取代基：羟基、卤基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、C_2-4烷酰基、C_1-4烷酰基氨基、C_1-4烷氧基羰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、氨基甲酰基、N-C_1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二(C_1-4烷基)氨基甲酰基、氨基磺酰基、N-C_1-4烷基氨基磺酰基、N，N-二(C_1-4烷基)氨基磺酰基、C_1-4烷基磺酰基氨基和饱和杂环基，所述饱和杂环基选自吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基，所述饱和杂环基可以带有1个或2个选自以下的取代基：氧代、羟基、卤基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基和C_1-4烷氧基羰基，或式(k)基团：或式(II)基团：或式(VI)基团：其中：p和q独立地为0或1；r为0、1、2、3或4；R₁′和R₁″独立地为氢、羟基、卤基、氰基、C_1-10烷基、C_3-10环烷基、C_2-10烯基或C_2-10炔基，其中C_1-10烷基、C_3-10环烷基、C_2-10烯基和C_2-10炔基任选被以下基团取代：卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基、C_3-6环烯基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷酰氧基、C_1-4烷酰基氨基、N，N-二(C_1-4烷酰基)氨基、N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C_1-4烷基)氨基甲酰基、C_1-4烷基S、C_1-4烷基S(O)、C_1-4烷基S(O)₂、C_1-4烷氧基羰基、N-(C_1-4烷基)氨磺酰基、N，N-二(C_1-4烷基)氨磺酰基、C_1-4烷基磺酰基氨基或杂环基；或者R₁′和R₁″可以一起形成一个3-6元可以是饱和或不饱和的环；T为C＝O、SO_n、C(＝NOR)CO、C(O)C(O)、C＝NCN或CV＝NO，其中n为0、1或2；V独立地为R⁶³或N(R⁶³)R⁶⁴；R⁶³和R⁶⁴独立地选自氢、q′为0或1的-(CH₂)_q′R⁷⁰、芳基，所述芳基任选被1个、2个或3个C_1-6烷基取代，所述烷基任选被1个、2个或3个羟基取代；C_1-10烷基，所述烷基任选被1个、2个或3个独立选自芳基或杂环基的基团取代，其中芳基和杂环基任选被1个、2个或3个独立选自以下的基团取代：C_1-6烷基、硝基、氰基、卤基、氧代、＝CR⁷⁸R⁷⁹、C(O)_xR⁷⁷、OR⁷⁷、S(O)_yR⁷⁷、NR⁷⁸R⁷⁹、C(O)NR⁷⁸R⁷⁹、OC(O)NR⁷⁸R⁷⁹、＝NOR⁷⁷、-NR⁷⁷C(O)_xR⁷⁸、-NR⁷⁷CONR⁷⁸R⁷⁹、-N＝CR⁷⁸R⁷⁹、S(O)_yNR⁷⁸R⁷⁹、-NR⁷⁷S(O)_yR⁷⁸或选自以下的基团：C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、杂环基、C_1-10烷氧基、C_1-10烷基、芳基、C_3-10环烷基、C_3-10环烯基和C_3-10环炔基，所述基团任选被1个、2个或3个独立选自以下的基团取代：C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基、硝基、氰基、卤基、氧代、＝CR⁷⁸R⁷⁹、C(O)_xR⁷⁷、OR⁷⁷、S(O)_yR⁷⁷、MR⁷⁸R⁷⁹、C(O)NR⁷⁸R⁷⁹、OC(O)NR⁷⁸R⁷⁹、＝NOR⁷⁷、-NR⁷⁷(O)_xR⁷⁸、-NR⁷⁷CONR⁷⁸R⁷⁹、-N＝CR⁷⁸R⁷⁹、S(O)_yNR⁷⁸R⁷⁹、-MR⁷⁷S(O)_yR⁷⁸；或者R⁶³和R⁶⁴与连接它们的氮原子一起形成一个杂环，所述环是芳环或非芳环并且任选被羟基、C_1-6烷氧基或C_1-6烷基取代，所述烷基任选被羟基取代；R⁷⁰为氢、当q为0时除外的羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氨基、N-C_1-6烷基氨基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基、C_2-6羟基烷氧基、C_1-6烷氧基C_2-6烷氧基、氨基C_2-6烷氧基、N-C_1-6烷基氨基C_2-6烷氧基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基C_2-6烷氧基、任选被1个或2个氧代或硫代取代基取代的C_3-7环烷基或式(III)基团：                                -K--J                                (III)K为化学键、氧基、亚氨基、N-(C_1-6烷基)亚氨基、氧基C_1-6亚烷基、亚氨基C_1-6亚烷基、N-(C_1-6烷基)亚氨基C_1-6亚烷基、-NHC(O)-、-SO₂NH-、-NHSO₂-、-NHC(O)-C_1-6亚烷基-、-OCO-或C_2-4亚烯基；J为芳基、杂芳基或杂环基，其中杂环基任选被1个或2个氧代或硫代取代基取代；并且其中R⁷⁰基团中的任何芳基、杂芳基或杂环基任选被1个、2个、3个或4个选自以下的基团取代：羟基、卤基、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、氨基磺酰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、-O-(C_1-3烷基)-O-、其中n为0、1或2的C_1-6烷基S(O)_n-、N-C_1-6烷基氨基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基、C_1-6烷氧基羰基、N-C_1-6烷基氨基甲酰基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基甲酰基、C_2-6烷酰基、C_1-6烷酰氧基、C_1-6烷酰基氨基、N-C_1-6烷基氨基磺酰基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基和C_1-6烷基磺酰基-N-(C_1-6烷基)氨基或被1个、2个、3个或4个选自以下的基团取代：式(IV)基团：                 -B¹-(CH₂)_P-A¹    (IV)其中A¹为卤基、羟基、C_1-6烷氧基、氰基、氨基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、羧基、C_1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-C_1-6烷基氨基甲酰基或N，N-二(C_1-6烷基)氨基甲酰基；p′为1、2、3、4、5或6；且B¹为化学键、氧基、亚氨基、N-(C_1-6烷基)亚氨基或-NHC(O)-；条件是p为2或2以上，除非B¹为化学键或-NHC(O)-；和式(V)基团：                    -E¹-D¹            (V)其中D¹为芳基、杂芳基或杂环基，其中杂环基任选被1个或2个氧代或硫代取代基取代，且E¹为化学键、C_1-6亚烷基、氧基C_1-6亚烷基、氧基、亚氨基、N-(C_1-6烷基)亚氨基、亚氨基C_1-6亚烷基、N-(C_1-6烷基)亚氨基C_1-6亚烷基、C_1-6亚烷基-氧基C_1-6亚烷基、C_1-6亚烷基-亚氨基C_1-6亚烷基、C_1-6亚烷基-N-(C_1-6烷基)-亚氨基C_1-6亚烷基、-NHC(O)-、-NHSO₂-、-SO₂NH-或-NHC(O)-C_1-6亚烷基-，且D¹上取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基任选被1个、2个、3个或4个选自以下的基团取代：羟基、卤基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羧基、C_1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-C_1-6烷基氨基甲酰基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基甲酰基、C_2-6烷酰基、氨基、C_1-6烷基氨基和二(C_1-6烷基)氨基；且如上定义的、包含一个与2个碳原子连接的CH₂基团或一个与1个碳原子连接的CH₃基团的任何R⁷⁰基团在每个所述CH₂基团或CH₃基团上任选带有一个选自以下的取代基：羟基、氨基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基和杂环基；R⁷¹和R⁷²独立地选自氢或C_1-4烷基，或者R⁷¹和R⁷²一起形成化学键；R⁷³为OR⁷⁴或NR⁷⁵R⁷⁶；R⁷⁴、R⁷⁵和R⁷⁶独立地为C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基、杂环基、C_1-10烷氧基、芳基C_1-10烷基、C_3-10环烷基、C_3-10环烯基、C_3-10环炔基，每个所述基团任选被1个、2个、3个或4个选自以下的基团取代：硝基、氰基、卤基、氧代、＝CR⁷⁸R⁷⁹、C(O)_xR⁷⁷、OR⁷⁷、S(O)_yR⁷⁷、NR⁷⁸R⁷⁹、C(O)NR⁷⁸R⁷⁹、OC(O)NR⁷⁸R⁷⁹-NOR⁷⁷、-NR⁷⁷C(O)_xR⁷⁸、-NR⁷⁷CONR⁷⁸R⁷⁹、-N＝CR⁷⁸R⁷⁹、S(O)_yNR⁷⁸R⁷⁹或-NR⁷⁷S(O)_yR⁷⁸，其中y为0、1、2或3；或者R⁷⁴、R⁷⁵和R⁷⁶独立地为任选被C_1-4烷基、C_{2- 4}烯基、C_2-4炔基和C_3-6环烷基取代的杂环基；或者R⁷⁵和R⁷⁶与连接它们的氮原子一起形成芳环或非芳环，所述环任选含有1个、2个或3个独立选自N、O和S的额外杂原子；R⁷⁷、R⁷⁸和R⁷⁹独立地选自氢或选自以下的基团：C_1-10烷基、C_{2- 10}烯基、C_2-10炔基、芳基、杂环基、C_1-10烷氧基、芳基C_1-10烷基、C_3-10环烷基、C_3-10环烯基、C_3-10环炔基，其中所述基团任选被以下基团取代：卤基、C_1-4全卤代烷基、巯基、羟基、羧基、C_1-10烷氧基、芳基、杂芳基、杂芳氧基、C_2-10烯氧基、C_2-10炔氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷氧基、芳氧基，其中所述芳基可以被卤基、硝基、或羟基取代；氰基、硝基、氨基、一(C_1-6烷基)氨基或二(C_1-6烷基)氨基、肟基或S(O)_y，其中y为0、1、2或3；或者R⁷⁸和R⁷⁹一起形成一个环，所述环任选还含有杂原子例如S(O)_y氧和氮，x为1或2的整数，y为0、1、2或3，所述环任选被1个、2个或3个独立选自以下的基团取代：卤基、C_1-4全卤代烷基、巯基、羟基、羧基、C_1-10烷氧基、芳基、杂芳基、杂芳氧基、C_2-10烯氧基、C_2-10炔氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷氧基、芳氧基，其中所述芳基可以被卤基、硝基、或羟基取代；氰基、硝基、氨基、一(C_1-6烷基)氨基或二(C_1-6烷基)氨基、肟基或S(O)_y，其中y为0、1、2或3。