取代的苄氧羰基胍、其制备方法、作为药剂或诊断剂的应用以及含有它的药剂

摘要

本发明涉及式I的化合物及其药用盐，其中R(1)-R(7)和X含义如权利要求中所述。该化合物是很有效的细胞的钠/质子抗搬运器(Antiporter)(Na⁺/H⁺-变换器)的抑制剂。因此可很好地治疗所有导致Na⁺/H⁺-交换升高的疾病。

主权项

1.式I化合物及其药用盐，基团R(1)-R(7)以及R(72)均为 氢的化合物除外，其中：R(1)，R(2)和R(3)相互独立是-Y-[4-R(8)-苯基]、-Y- [3-R(8)-苯基]或-Y-[2-R(8)-苯基]，在此： 苯基各是未取代或用选自F、Cl、-CF₃、甲基、羟基、甲氧基和- NR(96)R(97)的1—2个取代基进行了取代；R(96)和R(97)相互独 立为氢或-CH₃； Y为一个键、CH₂、氧、-S-或-NR(9)；R(9)是氢或有1、2、3 或4个碳原子的烷基； R(8)为SO_n[NR(98)]_bNR(99)R(10)；a为1或2；b为0或1；a ＋b＝2；R(98)、R(99)和R(10)相互独立地是氢、-(C₁-C₈)-烷 基、苄基、-(C₂-C₈)-亚烷基-NR(11)R(12)、(C₂-C₈)-亚烷基 -NR(13)-(C₂-C₈)-亚烷基-NR(37)R(38)或(C₀-C₈)-亚烷 基-CR(39)R(40)-CR(41)R(42)(C₀-C₈)-亚烷基-NR(43)R (44)；R(11)、R(12)、R(13)、R(37)、R(38)、R(43)和R(44)相互独 立为氢、-(C₁-C₈)-烷基或苄基；R(39)、R(40)、R(41)和R(42)相 互独立为氢、-(C₁-C₈)-烷基或-(C₀-C₃)-亚烷基-苯基，其中 苯基未取代或用选自F、Cl、-CF₃、甲基和甲氧基的1—3个取代基 进行了取代；或 R(99)和R(10)共同形成4—6个亚甲基基团，其中一个CH₂基团可 被氧、-S-、-NH-、-N-CH₃或-N-苄基替代； 或R(8)为SO_a[NR(98)]_bNR(95)-C[＝N-R(94)]-NR(93)R(92)；其中R(92)、R(93)、R(94)和R(95)相互独立为氢或有1、2、 3或4个碳原子的烷基的1—4个取代基取代； 或R(1)、R(2)和R(3)相互独立为吡咯-1-基、吡咯-2-基、 吡咯-3-基，其未取代或用选自F、Cl、Br、I、-CN、(C₂-C₈)-链烷 酰基、(C₂-C₈)-烷氧羰基、甲酰基、羧基、-CF₃、甲基、甲氧基的 1—4个取代基取代； 或R(1)、R(2)和R(3)相互独立为氢、-(C₁-C₈)-烷基、(C₂- C₈)-链烯基或-(CH₂)_mR(14)；其中m为0、1或2；R(14)为- (C₃-C₈)-环烷基或苯基，其未取代或用选自F、Cl、-CF₃、甲基、甲 氧基和-NR(15)R(16)的1—3个取代基进行了取代；R(15)和R (16)为氢或-CH₃； 或R(1)、R(2)和R(3)相互独立为-Q-4-[(CH₂)_K-CHR (17)-(C＝O)R(20)]-苯基、-Q-3-[(CH₂)_K-CHR(17)-(C ＝O)R(20)]-苯基或-Q-2-[(CH₂)_K-CHR(17)-(C＝O)R (20)]-苯基，其中： 苯基各是未取代或用选自F、Cl、-CF₃、甲基、羟基、甲氧基或- NR(35)R(36)的1—2个取代基进行了取代：R(35)和R(36)相互独 立为氢或-CH₃； Q是键、氧、-S-或-NR(18)；R(18)为氢或-(C₁-C₄)-烷 基； R(17)为-OR(21)或-NR(21)R(22)；R(21)和R(22)相互独 立为氢、-(C₁-C₈)-烷基、-(C₁-C₈)-链烷酰基、-(C₁-C₈)- 烷氧基羰基、苄基、苄氧羰基；或R(21)为三苯甲基； R(20)为-OR(23)或-NR(23)R(24)；R(23)、R(24)相互独立 为氢、-(C₁-C₈)-烷基或苄基； k为0、1、2、3或4； 或R(1)、R(2)和R(3)相互独立为(C₁-C₉)-杂芳基，其经C或N进行连接并且是未取代或用选自F、Cl、CF₃、CH₃、甲氧基、羟 基、氨基、甲氨基或二甲氨基的1—3个取代基进行了取代； 或R(1)、R(2)和R(3)为-SR(25)、-OR(25)、-NR(25)R (26)-CR(25)R(26)R(27)；其中 R(25)为-C_fH_2f-(C₁-C₉)-杂芳基，其是未取代或用选自F、 Cl、CF₃、CH₃、甲氧基、羟基、氨基、甲氨基或二甲氨基的1—3个取代 基进行了取代；f为0、1或2； R(26)和R(27)相互独立，定义如R(25)或为氢或(C₁-C₄)-烷 基； 或R(1)、R(2)和R(3)相互独立为(C₁-C₉)-杂芳基-N-氧 化物，其经C或N连接并且是未取代或用选自F、Cl、CF₃、CH₃、甲氧 基、羟基、氨基、甲氨基或二甲氨基的1—3个取代基进行了取代； 或R(1)、R(2)和R(3)相互独立为-SR(28)、-OR(28)、-NR (28)R(29)或-CR(28)R(29)R(30)；其中： R(28)为-C_gH_2g-(C₁-C₉)-杂芳基-N-氧化物，其未取代 或用选自F、Cl、CF₃、CH₃、甲氧基、羟基、氨基、甲氨基或二甲氨基的 1—3个取代基进行了取代；g为0、1或2； R(29)和R(30)相互独立定义如R(28)或为氢或(C₁-C₄)-烷 基； 或R(1)、R(2)和R(3)相互独立为氢、F、Cl、Br、I、-C≡N、 T-(CH₂)_h-(C_iF_2i＋1)、R(31)SO_l-、R(32)R(33)N-CO-、 R(34)-CO-或R(45)R(46)N-SO₂，在此全氟烷基是支链或直链；其中 T为键、氧、-S-或-NR(47)； l为0、1或2； h为0、1或2； i为1、2、3、4、5或6； R(31)、R(32)、R(34)和R(45)相互独立为-(C₁-C₈)-烷 基、-(C₃-C₆)亚烷基、(CH₂)_nR(48)或-CF₃；n为0、1、2、3或4；R (47)为氢或有1、2或3个碳原子的烷基；R(48)为-(C₃-C₇)-环 烷基或苯基，其未取代或用选自F、Cl、-CF₃、甲基、甲氧基和-NR (49)R(50)的1—3个取代基进行了取代；R(49)和R(50)为氢或有 1、2、3或4个碳原子的烷基； 或R(32)、R(34)和R(45)为氢；R(33)和R(46)相互独立为氢 或有1、2、3或4个碳原子的烷基； 或R(32)和R(33)以及R(45)和R(46)共同形成5或6个亚甲 基基团，其中一个CH₂基团可被氧、-S-、-NH-、-NCH₃或- N-苄基替代； 或R(1)、R(2)和R(3)相互独立为R(51)-A-G-D-；其中 R(51)是一个碱性的可质子化基团，即氨基-NR(52)R(53)、脒 基R(52)R(53)N-C[＝N-R(54)]或胍基R(52)R(53)N-C[＝ N-R(54)]-NR(55)-；其中R(52)、R(53)、R(54)和R(55)相互 独立为氢或有1、2、3或4个碳原子的烷基；或R(52)和R(53)是基 团C_aH_2a；a为4、5、6或7；其中当a＝5、6或7时C_aH_2a的一个C原子 可被杂原子基团O、SO_d或NR(56)代替，或R(53)和R(54)或R (54)和R(55)或R(52)和R(55)为基团C_YH_2Y，Y为2，3，4或5；其 中Y＝3，4或5时C_YH_2Y的一个C可被杂原子基团O、SO_d或NR (56)代替；d为0、1或2；R(56)为氢或甲基； 或R(51)为有1—9个碳原子的碱性杂芳环体系； A为C_eH_2e；e为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；其中C_eH_2e的一个 碳原子可被基团-O-、-CO-、-CH[OR(57)]-、-SO_r-、NR (57)-、-NR(57)-CO-、-NR(57)-CO-NH-、 -NR(57)-CO-NH—SO₂-或NR(57)-SO₂-代替；r为0、1或2； G为亚苯基团R(58)和R(59)相互独立为氢、甲基、甲氧基、F、Cl、Br、I、CF₃或 -SO_s-R(60)；其中R(60)为甲基或NR(61)R(62)；R(61)和R(62) 相互独立为氢或有1、2、3或4个碳原子的烷基；D为-C_vH_2v-Ew-；v为0、1、2、3或4；E为-O-、 -CO-、-CH[OR(63)]-、-SO_aa-或-NR(63)-；w为0或1；aa 为0、1或2；R(63)为氢或甲基； 或R(1)、R(2)和R(3)相互独立为-CF₂R(64)、-CF[R(65)][R(66)]、-CF[(CF₂)_q-CF₃)][R(65)]、-C[(CF₂)_p-CF₃]＝CR(65)R(66)；其中R(64)为有1、2、3或4个碳原子的烷基或有3、4、 5、6或7个碳原子的环烷基；R(65)和R(66)相互独立为氢或有1、2、 3或4个碳原子的烷基；q为0、1或2；p为0、1或2； 或R(1)、R(2)和R(3)相互独立为-OR(67)或-NR(67)R (68)；其中R(67)和R(68)相互独立为氢或有1、2、3、4、5或6个碳 原子的烷基；或R(67)和R(68)共同形成4、5、6或7个亚甲基基团， 其中一个CH₂基可被氧、-S-、SO₂、-NH-、-NCH₃或-N-苄 基代替。 R(4)和R(5)相互独立为氢、有1、2、3或4个碳原子的烷基、F、 Cl、-OR(69)、NR(70)R(71)或-C_ZF_2Z＋1；其中R(69)、R(70)和R (71)相互独立为氢或有1、2或3个碳原子的烷基；z为1、2、3或4。 R(6)和R(7)相互独立为氢或有1、2、3或4个碳原子的烷基。 X为氧或NR(72)；R(72)为氢或有1、2、3或4个碳原子的烷 基。