| 主权项 |
l.一种具式(1)之化合物及其药学上可接受之酸加成盐或其可能之立体化学异构物其中一A1=A2一A3=A4一系一具下式之二价基一N=CH一N=CH一一1),或一CH=N一CH=N一一2)其中,于该(a一l)或(a一2)其中之一个氢原子可被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或羟基取代;R1为氢、C1-4烷基、C3-6环烷基﹒或芳基C1-4烷基,该芳基为 嗯基、喃基、经C1-4烷基取代之 喃基、 啶基、 基、 唑基、苯基或经卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代之苯基;R2为氢或C1-4烷基;B为CH2.NH、O或S;S为0或1至6之间(包括1及6)之整数;其中二价基一CSH2S一中之一或二个氢原子可分别被苯基取代;T为一Y一或-Z-C-Y-;其中Y为NH或一直接镀;X为O或S:Z为NR5或一直接键;该R5为氢或C1-4烷基;其中L1为氢、羟基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、苯基、经羟基或C1-4烷氧基所取代之苯基,或Het;其中Het为一含有至多4个氮原子及/或一或二个氧原子及/或一个硫原子于环系中之五一或六一元杂环,该环系经一个C1-4烷基或一或二个=0基所取代,该五或六元环系选择地与一含有一个氮原于或一个硫原子之五或六元杂环或与一五或六元碳环缩合,这些被缩合之环系选择地被C1-4烷基所取代;但是:i)当L1为羟基、C1-4烷氧基或以一氮原子连接至T上之Het时,则T为一直接键或一C(=X)一Y一基;ii)当T为Y,让Y非为一直接键,或其中T为一Z一C(=X)一Y一,其中Y非为一直接键时,则s不为0。2.一种抗过敏组成物,其包含适当之药学载体及一作为活性成份之抗过敏量之式(I)化合物、其药学上可接受之酸加成盐或其可能之立体化学异构物,其中一A1=A2一A3=A4一系一具下式之二价基一N=CH一N=CH一(a一1),或一CH=N一CH=N一 (a一2)其中,于该(a一1)或(a一2)其中之一个氢原子可被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或羟基取代;R1为氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或芳基1-4烷基;该芳基为 嗯基、喃基、经C1-4烷基取代之 喃基、 啶基、 基、唑基、苯基或经卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代之苯基;R2为氢或C1-4烷基;B为CH2.NH、O或S;S为0或1至6之间(包括1及6之整数;其中二价基一CSH2S,一中之一或二个氢原子可分别被苯基取代;T为一Y一或一Z一C一Y一;其中Y为NH或一直接键;X为O或S:Z为NR5或一直接键;该R5为氢或C1-4烷基;其中L1为氢、羟基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、苯基、经羟基或C1-4烷氧基所取代之苯基,或Het;其中Het为一含有至多4个氮原子及/或一或二个氧原子及/或一个硫原子于环系中之五一或六一元杂环,该环系经一个C1-4烷基或一或二个=0基所取代,该五或六元环系选择地与一含有一个氮原子或一个硫原子之五或六元杂环或与一五或六元碳环缩合,这些被缩合之环系选择地被C1-4烷基所取代:但是:i)当L1为羟基、C1-4烷氧基或以一氮原子连接至T上之Het时,则T为一直接键或一C(=X)一Y一基;ii)当T为Y,该Y非为一直接键,或其中T为一Z一C(=X)一Y一,其中Y非为一直接键时,则s不为0其特征在于。I)令一具式(Ⅱ)之 啶其中X1为O、S或NH,且W为一反应性释离基,与一具式(Ⅲ)之芳族二胺于一反应惰性溶剂中,如:烃类、醯类、铜类、醇类、卤化烃类、有机酸、具极性之质惰性溶剂,及此等溶剂之混合物,选择地于硷及/或碘盐之存在下,于室温至该反应混合物之回流温度下进行反应,于某些例子中,该反应之进行系经由一具式(II一a)之中间体其可于原处,或若需要,于分离及进一步纯化后,被环化以获得该式(1)化合物II)令一具式(Ⅳ)之 啶与一式(V)中间体于一反应一惰性溶剂中,如:芳族烃颓、醚类、卤化烃类、具极性之质惰性溶剂、C1-6醇、钢类、及此等溶剂之混合物,选择地于一硷及/或碘盐之存在下进行反应,其中:i)E1为一具式一B一M之基,式中M为氢或一硷金属或硷土金属且E2为一具式一W之基;或ii)E1为一具式一W之基且E2为一具式M一B之基;或iii)E1为＿具式一CH2一W之基且E2为一具式一M之基,因而制得式(I一a)化合物iv)E1为一具式一M之基且E2为一具式一CH2一W之基,因而制得式(I一a.)化合物;III)i)以＿烷基卤化物如:碘甲烷,于一反应一惰性有机溶剂中,如:C1-6醇,或以Hg(II)或pb(II)氧化物或其盐类,选择地于少量硫之存在下;或以甲二亚胺,如:N,N"一甲四基双[环己胺]作为环化脱硫剂,于室温至反应混合物之回流温度下,将式(VI一a)中间体进行环化脱硫作用ii)将式(vI一b)中间体进行环化脱硫作用并按着藉一适当之脱水剂,如:磷醯氯、三氯化磷、五氯化磷或亚硫醯氯,于室温至该反应混合物之回流温度间,将所获得之 唑(5,4一d)一嘧啶衍生物脱水;且,若需要,经由下列各法,令式(1)化合物互相转变;a于一适当溶剂中,藉式L1一Q1(vII)试剂,将一式O2一O(1一C)化合物烷化,以制得式L2一D(l一b)化合物,其中L2具前述L1一T一CsH2,s之定义但不为氢,且其中i)Q1为一W及Q2为氢,其中一W为一反应性释离基或与L2一起形成反应性环化剂;或ii)Q1为一W1且Q2为式HT2一CsH2s一基,其中W1为一反应性释离基且T2为NH或一Z1一C(=X)一Y一,该Z1为NR5,如此制得一L1一T2一CsH2s一D(I一b一a)化合物;或b)于一反应一惰性溶剂中,藉一式L2-a=C=O(VIlI)羰基一化合物,该L2-a=C=O为式L2一H化合物,其中一一CH2一基被氧化为羰基,将式H一D化合物,(I一C一I),还原性N一烷化,而制得式L2一D化合物(I一b);(C)于一反应一惰性溶剂中,令一具下式之试剂Ll_ZiH (xI)与一其下式之化合物CN-CSH25-0「Id斗其中x2为O或S进行反应而制得一具下式之化合物:,、-Z',七「,xZ)-卜十4:,H2,川二(1d)于一反应一惰性溶剂中,令一具下式之试剂:Ll,y=CX2 (x,,)与一具下式之化合物wl七,Hz5-0进行反应而制得以下式之化合物Ll「yK「(,X2)_yl_CSH25-O,(I「-51),e)于一反应一惰性溶剂中,令式(XIII)试剂,、-Ct,,2)-a)[ x,工工)与(I一C一4)进行反应,若需要,可于藉一反应释离基将(XIII)中之0H基转变后进行,或(XIII)与(I一C一4)系在一可生成酯类或醯胺之试剂之存在下进行反应,而制得式(I一b一6一a)化合物:,:-C(,X2)_yl_CsH25-0,(I士;a)f)于一反应一惰性溶剂中,令一具式L1一T一C2-烯二基一H(XV)之烯-1。属烃与(I一C一l)反应,而制得一具下式之化合物g)于一反应一惰性溶剂中,令式(xv)试剂与(I一C一I)反应,而制得式(1一h)化合物其中S"2至6之间之整数(包括2及6)h)于一反应一惰性溶剂中,以一适当之统基卤化物、金属氧化物或金属将式(XXXVII)硫醯胺环化脱硫,或,且R22为氢或C1-4烷基,而制得式(I一i一11)化合物其中D代表一具下式之基或依照习知之基转换步骤选择地令式(I)化合物互相转变,且,若需要,藉一适当酸处理,将式(I)化合物转变为一治疗上具性且无毒之酸加成盐型式,或,相反地,藉由硷将其酸加成盐转变为自由硷型式;及/或制备其立体化学异构物。 |
