制备具有两种晶形的四唑衍生物的方法及所述衍生物的新晶形

摘要

本发明涉及通过相应的腈与碱性叠氮化合物及三乙胺盐酸盐反应而制备２－正丁基－３－［［２’－（四唑－５－基）联苯－４－基］甲基］－１，３－二氮杂螺环［４，４］壬－１－烯－４－酮的方法，及含有它的药物组合物。$#!

主权项

1．2-正丁基-3-[[2＇-(四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮的制备方法，其中包括：Ⅰ-或者下列步骤：(a)在一种质子惰性极性溶剂中用碱性叠氮化物及三乙胺盐酸盐处理2-正丁基-3-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮，以其一种碱性盐水溶液的形式回收如此获得的2-正丁基-3-[[2′-(四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮；(b)在水介质中中和这样得到的2-正丁基-3-[[2′-(四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮的碱性盐，直至pH达到4．7～5．3为止；(c)通过如下两种方法之一使这样沉淀的产物结晶-在含水量少于10％(体积)的溶剂中，分离A型2-正丁基-3-[[2＇-(四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮，它具有表Ⅱ给出的X射线粉末衍射图案：表Ⅱ d I／Io 18．98 100．00 10．89 5．81 9．49 7．43 8．48 6．60 7．13 46．23 6．68 11．25 6．30 7．45 5．45 8．85 5．22 16．82 5．03 11．81 4．71 15．91 4．58 45．40 4．44 26．12 4．32 25．44 4．22 25．86 4．11 21．72 3．93 25．46 3．85 33．89 3．77 27．76 3．38 9．09 3．33 11．75 3．23 13．68 3．14 11．99 2．80 8．97 2．71 9．50-在含水量多于10％(体积)的与水可混溶的溶剂中，分离B型2-正丁基-3-[[2′-(四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮，它具有表Ⅰ给出的X射线粉末衍射图案：表Ⅰ d I／Io 11．22 100．00 7．90 12．02 7．52 13．79 7．23 18．60 6．27 20．14 6．09 6．47 5．86 7．42 5．60 98．76 5．41 19．45 5．05 24．67 4．97 20．36 4．91 12．92 4．80 27．33 4．61 15．90 4．49 14．73 4．36 9．86 4．17 62．84 4．07 15．39 3．97 30．34 3．88 14．32 3．83 13．56 3．75 37．28 3．53 26．48 3．46 12．42 3．40 27．88 3．27 11．03 3．18 10．42 3．15 7．28 3．12 6．11 3．05 15．50 3．01 9．49 2．81 7．11 2．78 9．40Ⅱ-或者下列步骤：(d)在含水至少10％的可与水混溶的溶剂中，对于呈粗产品型或呈A型的2-正丁基-3-[[2＇-(四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮进行重结晶。