二环2,3-苯并二氮杂*和螺环取代的2,3-苯并二氮杂*

摘要

本发明涉及抑制BET蛋白——特别是抑制BRD4——的通式(I)的二环2，3-苯并二氮杂和螺环取代的2，3-苯并二氮杂，涉及包含本发明化合物的药用试剂，及涉及其对过度增殖性疾病——特别是肿瘤疾病——的预防和治疗用途。本发明还涉及BET蛋白抑制剂用于良性增生、动脉粥样硬化疾病、脓毒症、自身免疫疾病、血管疾病、病毒感染、神经变性疾病、炎性疾病、动脉粥样硬化疾病和控制男性生育力的用途。

主权项

通式(I)的化合物其中X代表氧或硫原子，A代表具有5或6个环原子的单环杂芳环，或代表苯环，R^1a代表螺环烷基、杂螺环烷基、二环烷基、杂二环烷基基团、桥环烷基基团或桥杂环烷基基团、萘基基团或二环杂芳基基团、或部分饱和的二环芳基或杂芳基基团，其中所提及的基团可任选被选自以下的相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氧代、羧基、C₁‑C₆烷基‑、C₁‑C₆烷氧基‑、C₁‑C₆烷氧基‑C₁‑C₆烷基‑、羟基‑C₁‑C₆烷基‑、C₁‑C₆烷基氨基‑、C₁‑C₆烷基羰基氨基‑、氨基‑C₁‑C₆烷基‑、C₁‑C₆烷基氨基‑C₁‑C₆烷基‑、卤代‑C₁‑C₆烷基‑、卤代‑C₁‑C₆烷氧基‑、C₃‑C₁₀环烷基‑、苯基‑、卤代苯基‑、苯基‑C₁‑C₆烷基‑、苯氧基‑、吡啶基‑、‑C(＝O)‑NR⁶R⁷、‑C(＝O)‑R⁸、‑S(＝O)₂‑NR⁶R⁷、‑S(＝O)‑R⁹、‑S(＝O)₂‑R⁹、‑NH‑S(＝O)₂‑R⁹和具有3‑8个环原子的单环杂环基基团，n代表0、1或2，R^1b代表卤素、羟基、氰基、硝基或代表C₁‑C₆烷基‑、C₁‑C₆烷氧基‑、C₁‑C₆烷氧基‑C₁‑C₆烷基‑、卤代‑C₁‑C₆烷基‑、卤代‑C₁‑C₆烷氧基‑、C₃‑C₁₀环烷基基团或具有3‑8个环原子的单环杂环基基团，R²代表C₁‑C₃烷基或三氟甲基或C₃或C₄环烷基基团，R³代表环丙基‑、C₁‑C₃烷基‑、C₁‑C₃烷氧基‑、氨基‑、环丙基氨基‑或C₁‑C₃烷基氨基‑，R⁴和R⁵相互独立地代表氢、羟基、氰基、硝基、氨基、氨基羰基‑、氟、氯或溴，或代表C₁‑C₆烷基‑、C₁‑C₆烷氧基‑、C₁‑C₆烷基氨基‑、C₁‑C₆烷基羰基氨基‑、C₁‑C₆烷基氨基羰基‑或C₁‑C₆烷基氨基磺酰基‑，其可任选被选自以下的相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氨基、羟基、羧基、羟基‑C₁‑C₆烷基‑、C₁‑C₆烷氧基‑、C₁‑C₆烷氧基‑C₁‑C₆烷基‑、C₁‑C₆烷基氨基‑、氨基‑C₁‑C₆烷基‑、具有3‑8个环原子的单环杂环基‑和具有5或6个环原子的单环杂芳基‑，其中所提及的单环杂环基和杂芳基基团自身可任选被C₁‑C₃烷基单取代，或代表C₃‑C₁₀环烷基‑，其可任选被选自以下的相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氨基、羟基、羧基、C₁‑C₆烷基‑、C₁‑C₆烷氧基‑、C₁‑C₆烷氧基‑C₁‑C₆烷基‑、C₁‑C₆烷基氨基‑、氨基‑C₁‑C₆烷基‑、C₁‑C₆烷基氨基‑C₁‑C₆烷基、卤代‑C₁‑C₆烷基‑、卤代‑C₁‑C₆烷氧基‑和具有3‑8个环原子的单环杂环基基团，或代表具有5或6个环原子的单环杂芳基‑，其可任选被选自以下的相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、C₁‑C₆烷基‑、C₁‑C₆烷氧基‑、C₁‑C₆烷氧基‑C₁‑C₆烷基‑、羟基‑C₁‑C₆烷基‑、C₁‑C₆烷基氨基‑、氨基‑C₁‑C₆烷基‑、C₁‑C₆烷基氨基‑C₁‑C₆烷基、卤代‑C₁‑C₆烷基‑、卤代‑C₁‑C₆烷氧基‑、C₃‑C₁₀环烷基和具有3‑8个环原子的单环杂环基基团，或代表具有3‑8个环原子的单环杂环基‑，其可任选被选自以下的相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氨基、羟基、氰基、氧代、羧基、C₁‑C₆烷基‑、C₁‑C₆烷氧基‑、C₁‑C₆烷氧基‑C₁‑C₆烷基‑、C₁‑C₆烷基氨基‑、氨基‑C₁‑C₆烷基‑、C₁‑C₆烷基氨基‑C₁‑C₆烷基‑、羟基‑C₁‑C₆烷基‑、卤代‑C₁‑C₆烷基‑、卤代‑C₁‑C₆烷氧基‑、C₃‑C₁₀环烷基‑和具有3‑8个环原子的单环杂环基基团，或代表苯基‑，其可任选被选自以下的相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、C₁‑C₆烷基‑、C₁‑C₆烷氧基‑、C₁‑C₆烷氧基‑C₁‑C₆烷基‑、C₁‑C₆烷基氨基‑、氨基‑C₁‑C₆烷基‑、C₁‑C₆烷基氨基羰基‑、C₁‑C₆烷基氨基磺酰基‑、C₁‑C₆烷基氨基‑C₁‑C₆烷基‑、羟基‑C₁‑C₆烷基‑、卤代‑C₁‑C₆烷基‑、卤代‑C₁‑C₆烷氧基‑、C₃‑C₁₀环烷基‑和具有3‑8个环原子的单环杂环基基团，R⁶和R⁷相互独立地代表氢、C₁‑C₃烷基‑、环丙基‑或二‑C₁‑C₃烷基氨基‑C₁‑C₃烷基‑，R⁸代表羟基、C₁‑C₆烷基‑、C₁‑C₆烷氧基‑、卤代‑C₁‑C₃烷基‑、羟基‑C₁‑C₃烷基‑、C₁‑C₃烷氧基‑C₁‑C₃烷基‑、C₃‑C₈环烷基‑、苯基‑、具有3‑8个环原子的单环杂环基‑或具有5或6个环原子的单环杂芳基‑，其中苯基‑、杂芳基‑和杂环基‑可任选被卤素、C₁‑C₃烷氧基‑或C₁‑C₃烷基‑单取代或二取代，R⁹代表C₁‑C₆烷基‑，及其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋物、互变异构体、溶剂合物、生理学上可接受的盐和溶剂合物。