呈pH依赖性抗原结合的抗体

摘要

本发明涉及抗体，所述抗体与其抗原呈pH依赖性结合，致使在生理性pH(即pH 7.4)的抗原结合亲和性高于在内涵体pH(即pH 6.0或5.5)的抗原结合亲和性。换句话说，在pH 5.5/pH 7.4或pH 6.0/pH 7.4的K_D或k_off比是大于或介于2、3、4、8、10、16、20、30、40或100或100以上。所述pH依赖性抗体优先地在内涵体内与抗原解离。当抗原是经抗原介导性清除者(例如PCSK9)时，相较于在pH 7.4具有相等K_D值但无pH依赖性结合力的抗体，所述与抗原呈pH依赖性结合的抗体可具有增加的抗体半衰期。当与抗体(例如IL6)结合的抗原的清除减少时，呈pH依赖性结合的抗体可降低总抗原半衰期。呈pH依赖性结合的抗体亦可延长非与抗体结合的抗原的减少。此呈pH依赖性结合的抗体对于拮抗通常呈高量存在的标的抗原(例如IgE、DKK1、C5及SOST)而言可能是重要的。此外，当抗原是受体(例如GMCSF受体)且该受体与抗体结合时的清除增加时，所述抗体可增加抗原半衰期。

主权项

一种呈pH依赖性结合的抗体，所述抗体在pH 7.4相较于pH 6.0以较高的亲和性与抗原特异性结合，其中所述抗体与其模板抗体相比，所述抗体的1个或多个CDR中工程化有至少一个组氨酸取代，其中所述抗体在pH 6.0/pH 7.4及25℃的K_D比和k_off比大于3、4、8、10、16或16以上或介于它们之间，其中抗原是可溶的且不结合于膜，所述抗体具有被降低的体内血浆清除率，且当所述抗体暴露于所述抗原时，与其模板抗体相比，所述抗体在pH 7.4对所述抗原具有类似的亲和性、但具有小于2的在pH 6.0/pH7.4下的相当的K_D和k_off比。