一种HCV蛋白酶抑制剂重要中间体的制备方法

摘要

本发明涉及一种HCV蛋白酶抑制剂TMC435重要中间体2-甲基-3-氨基-4-乙酰基苯甲醚(III)的制备方法，该方法以3-甲氧基-2-甲基苯甲酰胺为原料，经过Hoffman降解为氨基化合物，氨基化合物再酰化得到产品。

主权项

一种式(II)化合物或其盐酸盐的制备方法，其制备方法如下：在反应瓶中加入1000g水，开启搅拌，缓慢加入180g氢氧化钠，控制温度在0‑5°C，缓慢滴加188g溴，保温反应1h，次溴酸钠制备好后保温待用；取另一反应瓶加入1500g水，9g氢氧化钠，搅拌溶清后，加入185.6g化合物(I)，并降温至0‑5°C，向体系内缓慢滴加已制备好的次溴酸钠溶液，固体逐渐溶清，之后保温2h，跟踪反应至原料≤5%，即可终止反应，自然升至室温，搅拌待用；取另一反应瓶，加入460g水并升温至80‑85°C，滴加入上述制备好的反应液，颜色变为棕褐色，滴加完后，在90‑100°C保温反应12h，跟踪反应至结束，降温至25‑30°C，用甲苯提取两次，再用饱和食盐水洗涤，干燥，抽滤，得到的粗品为褐色液体；在反应瓶中加入88g甲醇，降温至0‑5°C，滴加乙酰氯，放热剧烈，保温反应0.5h，HCl/MeOH溶液制备完毕，待用；将上一步中得到的褐色粗品加入377g甲基叔丁基醚中，开启搅拌，降温至0‑5°C，将HCl/MeOH溶液滴加入该体系内，有固体析出，保温反应1h，抽滤、洗涤，得到(II)的盐酸盐；在反应瓶中加入水900g，再加入上述(II)的盐酸盐，开启搅拌，再加入43g氢氧化钠和190g水的的溶液，370g二氯甲烷，搅拌30分钟，静止分层，得到有机层，再干燥、抽滤、浓缩，得到黑色油状物138.4g，收率为85.2%，HPLC纯度为92%。